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1857年（咸豐七年）石達(dá)開受猜忌帶領(lǐng)大軍負(fù)氣出走， 脫離天王指揮 。 自天京事變及翼王出走后， 洪秀全雖然掌握了朝政大權(quán)， 太平天國卻開始走下坡 。
洪秀全重用陳玉成、李秀成諸后起良將， 自兼軍師， 又采取減賦和加強宗教宣傳等措施， 渡過難關(guān) 。 1863年（同治二年）冬， 天京為清軍圍困， 糧盡援絕， 洪秀全拒絕李秀成突圍的建議， 固守天京 。 同治三年四月病卒 。 所著詩文及詔旨、文告等多收入《太平天國》(中國近代史資料叢刊之一)及《太平天國史料》等書中 。
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韋昌輝對于楊秀清主管國事不服氣， 表面上唯唯諾諾， 畢恭畢敬， 實際上心里早就暗藏殺機 。 1856年（咸豐六年）下， 楊派韋“督師”江西， 韋昌輝屢戰(zhàn)屢敗， 因為懼怕懲處， 隨領(lǐng)兵3000偷偷回京， 奔赴天王府求情 。 洪秀全斥責(zé)說道：“遣爾往援廬州， 何得擅回， 罪當(dāng)誅 。 ”韋昌輝走投無路， 遂孤注一擲， 突襲東王府， 殺東王府以及其部署兩萬余人 。 石達(dá)開從湖北回到天京， 斥責(zé)韋昌輝濫殺無辜 。 韋昌輝又欲加害石達(dá)開 。 石達(dá)開逃到天王府， 韋昌輝興兵攻打天王府 。 石達(dá)開連夜出逃， 韋昌輝殺其全家老少 。 石達(dá)開逃到武昌后， 興兵四萬討伐韋昌輝 。
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韋昌輝濫殺無辜激起民憤， 天王下令“合朝同心”， 將韋昌輝處死， 首級送石達(dá)開 。 事變后， 洪秀全追封楊秀清為“傳天父上主皇上帝真神” 。 將自己的第五子過繼給楊秀清， 將其被害之日定為“東王升天節(jié)” 。 要臣民們“代代莫須忘” 。
清軍開始進(jìn)迫天京， 在陳玉成和李秀成等人支撐下， 太平軍在數(shù)年間阻止了清軍的很多攻勢 。 1859年（咸豐九年）， 族弟洪仁玕抵達(dá)天京， 洪秀全大喜， 封仁玕為軍師、干王， 總理天國朝政 。 由于洪仁玕未有立功而封王， 洪秀全怕其他人不服， 再次分封異姓王 。 后來洪秀全分散諸王權(quán)力， 開始濫封王爵 。
1861年（咸豐十一年）間， 英國海軍提督何伯與參贊巴夏禮到天京， 向洪秀全提出以事成后平分中國為條件， 協(xié)助太平天國打敗清朝 。 洪秀全態(tài)度堅決， 斷然拒絕英國人的建議， 在維護(hù)國土完整和主權(quán)方面， 態(tài)度明確和堅定 。 英國人見無法從太平天國那里獲得利益便轉(zhuǎn)而支持清朝 。 清朝為鎮(zhèn)壓太平軍于是勾結(jié)洋人， 出賣國家利益 。
1862年（咸豐十二年）， 陳玉成英勇就義后， 曾國荃率湘軍又進(jìn)逼雨花臺圍困南京城， 形勢急轉(zhuǎn)直下， 天京附近據(jù)點逐一陷落 。 洪秀全晚年， 思想保守， 陷入了宗教迷信 。 李秀成知道天京難以久守， 向洪秀全建議放棄天京， 轉(zhuǎn)戰(zhàn)中原， 被洪秀全拒絕 。 面對困境， 洪秀全沒有采取適當(dāng)?shù)膶Σ撸?卻向?qū)⑹啃Q將有天兵下凡， 驅(qū)走清兵 。 其后太平天國的蘇、浙基地均被湘軍和淮軍攻克， 南京城外營壘亦盡陷敵手 。 洪秀全其時已患重病， 他拒絕了李秀成的棄城出走建議， 期望上帝降奇跡賜福于太平天國從而戰(zhàn)勝清軍 。 但隨著天京的防務(wù)日漸危急， 洪秀全的幻想終告破滅 。
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1864年6月1日（同治三年四月二十七日）， 洪秀全去世 。 其子洪天貴福繼承其位 。 其臣屬用錦繡綢緞包裹他的遺體， 藏在宮內(nèi)， 秘不發(fā)喪， 十余日后方宣之于眾 。 7月19日（六月十六日）， 天京（今南京）陷于清軍， 太平天國首都被攻入， 太平天國滅亡 。