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msi|PD-L1陰性就不能免疫治療？別慌，還有這些方法—抗癌管家

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2014年7月，第一款PD-1抑制劑在日本上市，隨后，免疫治療的浪潮便逐漸席卷全球腫瘤界。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑治療（以下簡稱免疫治療）已經成為晚期腫瘤的重要治療手段之一。
不過并不是所有的腫瘤患者都能從中獲益，因此許多患者在進行免疫治療之前會進行與免疫治療相關的生物標志物檢測，如程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）。
很多腫瘤患者或許認為，只有PD-L1表達陽性的患者能夠從免疫治療中獲益，那么PD-L1表達陰性的患者又該何去何從？他們難道無緣免疫治療嗎？

msi|PD-L1陰性就不能免疫治療？別慌，還有這些方法—抗癌管家
文章插圖
編輯?01
免疫治療的療效是不是由PD-L1說了算？
某些腫瘤細胞能夠通過高表達PD-L1蛋白來與免疫細胞上的PD-1結合，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。進而抑制T細胞的抗腫瘤活性，躲避其攻擊。而PD-1抑制劑則能阻止腫瘤細胞的“惡魔之手”（PD-L1）與T細胞上PD-1的結合，恢復T細胞對腫瘤細胞的識別與殺傷能力。
那么，是不是PD-L1表達陽性的腫瘤患者使用PD-1抑制劑的療效就更好呢？其實，在有些瘤種的臨床試驗中，PD-L1表達水平不同的患者都能獲得生存獲益。因此，免疫治療的療效并不能簡單地一概而論。
02
其他預測免疫療效的生物標志物
除了PD-L1外，微衛星不穩定性（MSI）、腫瘤突變負荷（TMB）等仍在逐步探索中的生物標志物也被認可在某些情況下用于預測免疫治療的獲益。
MSI [1]
微衛星(microsatellites)是遍布于人類基因組中的短串聯重復序列。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。與正常組織相比，腫瘤組織的微衛星由于重復單位的插入或缺失而導致微衛星長度的改變，就叫做微衛星不穩定性（MSI）。
MSI可分成3類：

  • 微衛星高度不穩定（MSI-H）
  • 微衛星低度不穩定（MSI-L）
  • 微衛星穩定（MSS）
MSI-H腫瘤具有不穩定性和高突變性，在實驗室分析中往往很快激發免疫應答。
MMR [1]
人體錯配修復基因（MMR基因）經轉錄翻譯后可表達相應的錯配修復蛋白，MMR蛋白表達缺失可造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA復制過程中的堿基錯配喪失修復功能并造成累積，導致微衛星不穩定（MSI）的發生。簡而言之，MSI 的發生與MMR功能異常密切相關。
如果腫瘤存在MMR蛋白缺失，則被認為是MSI-H；反之，MMR蛋白完好的腫瘤則被認為是MSI-L或MSS。
TMB [2]
TMB，腫瘤突變負荷，顧名思義，即腫瘤攜帶的DNA突變數量。DNA突變的數量越多，會產生越多變異的蛋白質，而這些變異的蛋白質會被免疫細胞當成“外來物”，進而引發免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊。因此，免疫治療在高TMB的腫瘤患者身上可能展現出更好的療效。
TMB與MSI存在這樣的關系：大多數MSI-H的腫瘤患者，其TMB也是高的；但TMB高的腫瘤患者其不一定都是MSI-H。
03
【 msi|PD-L1陰性就不能免疫治療？別慌，還有這些方法—抗癌管家】胃癌患者到底要不要做生物標志物檢測呢？
最新的《中國臨床腫瘤學會胃癌診療指南（2021）》在晚期胃癌的一線至三線治療中均推薦了免疫治療[3]。對于相當一部分一經確診便是晚期的胃癌患者來說，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治愈癌癥不是夢。在無法進行根治性手術又無特定突變基因的情況下，是否需要檢測PD-L1等生物標志物，應根據每位患者的具體情況，在充分的醫患溝通下，由專業醫師進行判斷和決定。
PD-L1、TMB、MSI等生物標志物仍在不斷被研究，并逐漸用于臨床參考，但免疫治療的療效有時并不完全由它們說了算，PD-L1陰性的腫瘤患者也并非絕對與免疫治療無緣。醫學科研工作者們還在探索更多、更精準的生物標志物來指導免疫單藥或聯合治療的應用，以期為患者帶來更好的臨床獲益。