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病毒|開年巨獻 預見未來 ③ | mRNA能否沖破近40年的艾滋病疫苗研發阻礙？( 三 )

變異疫苗病毒原創新聞人體蛋白質挑戰試驗抗體保羅·盧索達格納·勞弗盧索預見艾滋病疫苗


2021年8月19日 ， 在蓋茨基金會的資助下 ， IAVI和莫德納合作 ， 正式啟動全球第一個基于mRNA技術的 HIV疫苗臨床試驗 。
這次測試用mRNA技術遞送兩種HIV病毒抗原 ， 先以名為eOD-GT8 60mer的抗原（一種包膜糖蛋白）進行初始免疫 ， 再用名為Core-g28v2 60mer的抗原進行加強免疫 ， 希望這種組合能夠激活特定細胞群 ， 并引導它們產生針對HIV的廣譜中和抗體 。
eOD-GT8 60mer的效力已經得到初步證實 。 同年２月份 ， IAVI和開發該抗原的Scripps研究所聯合公布了以非mRNA技術進行的I期臨床試驗結果 ， 97％的受試者都產生了促使廣譜中和抗體分泌所需的B細胞反應 。 隨后 ， 莫德納公司加入試驗 ， 以自家ｍRNA平臺來遞送這兩種抗原 。
勞弗對每經采訪人員表示 ， 基于mRNA技術的 HIV疫苗的I期臨床試驗的結果將于2023年出爐 。 假如結果理想 ， II、III期臨床試驗將隨后展開 。
2021年12月9日 ， 由NIAID所長安東尼·福奇和盧索共同負責的mRNA HIV疫苗項目在《自然-醫學》雜志上發表了動物試驗結果 。 這款疫苗由mRNA提供制造HIV包膜糖蛋白“Env”和結構蛋白“Gag”的編碼指令 ， 受試動物的肌肉細胞將這兩種蛋白組裝起來 ， 產生出類似HIV但沒有致病能力的病毒樣顆粒（VLP） ， 從而刺激動物體內產生廣譜中和抗體等免疫反應 。
廣譜中和抗體能夠識別HIV毒株共享的、不容易發生變化的區域 ， 從而具備捕獲多種HIV毒株的能力 。 由于HIV的變異速度極快 ， 如何讓人體在遇到HIV時快速產生廣譜中和抗體 ， 是疫苗研發追求的終極目標之一 。
試驗顯示 ， 與未接種疫苗的恒河猴相比 ， 接受初免疫苗后多次加強接種的恒河猴 ， 感染猴/人免疫缺陷嵌合病毒（SHIV）的風險降低了79% 。 （注：由于動物無法感染HIV ， 因此科學界常用SHIV這種由人類合成的重組病毒來測試疫苗在動物身上的有效性 。 ）
盧索表示 ， 團隊正在籌備開展I期臨床試驗 ， 最早可能在 2022年第四季度開始啟動 。 若順利實施 ， 其將成為第二個開啟臨床試驗的ｍRNA HIV疫苗 。
有效對抗多種HIV毒株是難點

病毒|開年巨獻 預見未來 ③ | mRNA能否沖破近40年的艾滋病疫苗研發阻礙？
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圖片來源：每經采訪人員 張建 攝
勞弗表示 ， 新冠疫苗的成功證明ｍRNA是安全的 ， 人體對其具有良好的耐受性 ， 基于ｍRNA疫苗的設計可以快速修改 ， 大規模生產也比較容易 ， 這些特點有望在HIV疫苗開發中得到延續 。
“不過 ， 研發HIV疫苗自有其特殊的挑戰 ， 我們并不期望mRNA技術能夠解決這些內在難題 ， 這需要HIV免疫學和疫苗學研究的進展配合解決 ， ”勞弗對采訪人員坦誠道 。
勞弗和盧索均認為 ， 最大的難題就是如何讓疫苗對流行于全球的主要HIV毒株產生廣泛適用的有效性 。
盧索表示 ， 這意味著疫苗需要用mRNA來遞送多個包膜糖蛋白 ， 因為免疫系統需要見識過不同毒株之后 ， 才能對包膜糖蛋白的“共享區域”產生聚焦的免疫反應 ， 從而誘發廣譜中和抗體的產生 。
這個過程需要很長的時間 。 勞弗指出 ， 全球首款基于mRNA技術的HIV疫苗的I期臨床試驗所用的抗原組合只能誘導B細胞反應 ， 這只是產生廣譜中和抗體的第一步 ， 未來還需要進一步的疫苗注射 。
盧索的團隊在猴子身上接種疫苗的時間持續了兩年 ， 至少注射了六劑加強針才看到廣譜中和抗體的出現 ， 而且其滴度還很低 ， “我們的試驗結果是一個大的突破 ， 但離終點線還很遠” 。
盧索估計 ， 可能在人體上也需要同樣數量的加強針才能達到相當的效果 。 他援引相關研究指出 ， 一部分被稱為“精英控制者”的HIV感染者能夠自己產生出廣譜中和抗體 ， 不需要服用藥物 ， 但抗體通常是在持續感染數個月甚至數年之后才產生的 。