試驗|阿哌沙班對房顫患者比利伐沙班更有效、更安全藥品|目錄|上海市第十人民醫院

抗凝治療是預防心房顫動患者發生卒中的基本優先事項，但對出血增加的擔憂往往會降低血栓栓塞最高風險患者的使用熱情。在一項最早評估維生素K拮抗劑（VKA）治療心房顫動的研究中，Askey和Cherry在1950年指出，用于血栓栓塞預防的抗凝劑需要“確保其合理性，要搞清楚藥物使用的繁瑣程度和花費以及藥物的風險”，并預測“最終會有更安全的抗凝劑。” 這一預言等待了60年才得以實現：2010年，第一個直接口服抗凝劑（DOAC，directacting oral anticoagulant（DOAC）進入市場，隨后5年又有3個DOAC進入市場。每個DOAC批準都基于隨機臨床試驗，這些試驗證明DOAC與VKA 相比，其降低缺血性卒中的程度更大、等效或非劣效，而出血相似或更低。
這些藥物的幾個特性，包括最小的藥物或食物相互作用，并且不需要監測，這促使DOAC在過去十年中迅速進入臨床。對于因各種適應癥使用 DOAC 的醫療保險受益人中，使用DOAC的比例從2011年的7.4%增加到2019年的66.8%，而VKA使用量相應下降。從 VKA 轉換為 DOAC，使年度醫療保險的支出增加了16倍，從2011年的估計4億美元增加到2019年的估計70億美元。盡管在臨床中大量使用，但到目前為止還沒有隨機試驗數據可用于指導特定患者選擇何種DOAC，因為尚無頭對頭比較不同 DOAC 的隨機臨床試驗。因此，科學界必須依靠新的因果推斷技術對大型觀測性數據集進行分析，以比較DOAC在臨床環境中的有效性和安全性。
在本期JAMA中，Ray及其同事發表了一項比較利伐沙班和阿哌沙班的回顧性隊列研究，含蓋了美國幾乎所有 DOAC 處方。該研究納入了2013年至2018年期間開始治療的超過580000名患有心房顫動的按服務收費醫療保險受益人，并進行了長達4年的隨訪。其中，353 879人（60.9%）例初始服用阿哌沙班治療，227 572例服用利伐沙班（39.1%）。調整兩組之間的人口統計學，臨床和衛生系統差異，研究人員使用201個變量來估計隊列中接受利伐沙班的傾向，然后應用治療加權的逆概率來平衡組間特征。
這項研究發現了幾個值得注意的問題。在174天的中位隨訪期間，與接受阿哌沙班治療的患者相比，接受利伐沙班治療患者的主要結局（缺血性或出血性事件）調整風險更高：16.1/1000人-年 vs 13.4/1000人-年（HR，1.18[95%CI，1.12-1.24]）。利伐沙班增加的風險涵蓋了復合結局的關鍵亞結局，包括缺血性卒中：8.3/1000人-年 vs 7.2/1000人-年（HR，1.12[95%CI，1.05-1.21]），出血性卒中：2.5/1000人-年 vs 1.7/1000人-年（HR，1.48[95%CI，1.30-1.70]），非致命性顱外出血：39.7/1000人年 vs 18.5/1000人年（HR，2.07[95%CI，1.99-2.15]），全因死亡率較高：44.2/1000人年 vs 41.0/1000人年（HR，1.06[95%CI，1.02-1.09]）。與直覺不同，當隊列按DOAC劑量分層時（出血風險較高的患者可能處方了較低劑量的DOAC），利伐沙班的缺血風險和出血風險均隨劑量的降低而增加。作者得出結論，與接受阿哌沙班的患者相比，在1000個患者年的治療中接受利伐沙班治療的患者額外增加2.7例（95%CI，1.9-3.5）卒中，額外增加21.1例（95%CI，20.0-22.3）非致命性出血事件。盡管這些觀察分析容易受到混雜因素的影響，但是眾多敏感性分析讓研究結果令人放心。
這些發現聯合大量文獻表明，與利伐沙班相比阿哌沙班具有更低的出血風險和可能更大的血栓栓塞保護作用。這一效應的第一個信號出現在關鍵的臨床試驗中，這些試驗將每個DOAC與華法林進行了比較：利伐沙班（7131名受試者）在預防卒中或全身性栓塞方面并不次于華法林（7133名受試者），在大出血或死亡率方面沒有顯著差異；而阿哌沙班（9120名受試者）在預防卒中或全身性栓塞方面比華法林（9081名受試者）更有效，并顯著降低大出血和全因死亡率。然而，試驗設計和患者特征的顯著差異限制了對兩種DOAC進行直接比較：利伐沙班試驗患者的卒中風險高于阿哌沙班試驗患者（平均CHADS2評分分別為3.5分和2.1分），而利伐沙班試驗對照組的患者對華法林的控制比阿哌沙班試驗差（處于治療范圍內的平均時間分別為55%和62%）。