試驗|阿哌沙班對房顫患者比利伐沙班更有效、更安全( 二 ) 藥品|目錄|上海市第十人民醫院

幸運的是，他們都有了一個共同的比較參數（華法林），這樣就可以進行間接比較。一項研究將試驗人群限定為高風險患者（CHADS2評分）≥3，17183名參與者），并對利伐沙班和阿哌沙班進行了間接比較（使用華法林作為共同的比較指標）。在該研究中，接受阿哌沙班治療的患者與接受利伐沙班治療的患者有相似的卒中或死亡風險，但主要出血事件顯著減少。DOAC試驗的調整后間接比較薈萃分析得出了類似的結論，指出這些結論無法用對照組基線卒中風險或華法林治療質量的差異來解釋。
在沒有直接比較DOAC的隨機試驗的情況下，臨床實踐中對DOAC的選擇取決于臨床醫生的偏好、當地實踐和保險范圍。這種治療選擇的隨機化可以用來比較這些治療的有效性。之前的幾項研究分析了美國醫療保險或私人保險的醫療索賠，并使用傾向評分技術來比較現有DOAC的相對有效性和安全性。在所有4項研究中以及在美國、歐洲和亞洲21項觀察性研究的薈萃分析中，與利伐沙班相比，阿哌沙班與大出血的減少有關。在4項美國研究中，有2項研究表明，與利伐沙班相比，阿哌沙班的卒中風險更低。由于在接受DOAC的患者中，出血事件往往比缺血性事件更為常見，且大多數出血事件發生在DOAC開始后30天內（與缺血性事件相比，在任何給定分析的隨訪期內缺血性事件往往分布均勻），樣本量較小或隨訪時間較短的研究可能有助于檢測出血率的差異，但可能無法檢測卒中率的差異。
與接受阿哌沙班治療的患者相比，接受利伐沙班治療的患者具有更高的缺血風險和出血風險，對于這一看似矛盾的觀察結果，潛在解釋是什么？一個合理的解釋與這兩種藥物的藥代動力學有關。盡管利伐沙班和阿哌沙班的半衰期相似，約為12小時，但利伐沙班每天給藥一次，而阿哌沙班每天給藥兩次。這種給藥方案的差異導致利伐沙班的藥物濃度峰谷波動更明顯。因此，使用利伐沙班治療的患者在藥物濃度高峰值水平時可能會經歷更高的出血風險，在低谷水平時可能會經歷更大的卒中風險。
這些藥代動力學差異可能在藥物依從性欠佳的患者中被放大。如果依從性定義為服用劑次的比例，則較少的每日劑次預計會增加依從性。然而，次優依從性對患者結局的影響也取決于錯過劑次的模式。例如，藥理學模型表明，每天一次的單劑量藥物錯過會產生極低的谷底濃度水平，相當于每天兩次藥物錯過了2或3次連續劑次（比每天錯過一次劑次的藥物更不常見）。因此，每天兩次給藥可能會更寬容偶爾錯過劑次。考慮這些因素很重要，因為DOAC的依從性是臨床實踐環境中眾所周知的挑戰。
改善房顫患者抗凝治療的風險和獲益，下一步應該做什么？這一問題尤其及時，因為無專利保護的DOAC進入美國市場（阿哌沙班從2022年開始）將大大提高這些藥物的可負擔性。有3種可能的選擇。一種方法是對現有的 DOAC 進行頭對頭比較的隨機臨床試驗，盡管需要等待幾年才能得到研究。比較利伐沙班和阿哌沙班的試驗可能需要很大型的研究并且非常昂貴；例如，為了證明阿哌沙班與利伐沙班相比在出血方面更有益，至少需要對85000名患者進行5年的隨訪，以驗訖10%的主要出血事件的差異。
另一種方法可以使用更復雜的因果推斷方法對觀察性數據進行重新分析，這種方法不太容易受到殘余混淆因素或 immortal time 偏倚的影響（如目標試驗模擬法，該方法使用觀察數據模擬實用可比較療效的試驗）。第三種方法是允許所有可用的證據為臨床實踐提供信息。
Ray等人在本期JAMA雜志中發表的研究結果，是臨床環境中比較阿哌沙班和利伐沙班有效性和安全性的最大和最新證據。用Askey和Cherry的先見之明的話來說，這些研究者可能已經提供了“合理的保證”，即阿哌沙班對房顫患者比利伐沙班更有效、更安全。