細胞|《細胞》子刊：破解腫瘤對放療耐受之謎( 二 ) 預后|器官|之謎|Greten|患者|腫瘤

為了進一步驗證APTK和APTKA類器官模型是否可以通過旁分泌來影響成纖維細胞， Greten團隊用培養APTK和APTKA的上清液分別處理小腸原代成纖維細胞， 24h后對成纖維細胞進行RNA測序，并結合APTKA小鼠腫瘤中CAFs的單細胞測序結果，發現 APTKA腫瘤中IL-1依賴的細胞簇最為重要。
之后， Greten團隊對通路分析進一步發現，相較于APTK來源的上清液，APTKA上清液處理能夠明顯激活NF-κB和p38信號通路，并且，用IKKβ和p38的抑制劑均可以抑制促炎相關基因的表達。

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IKKβ和p38的抑制劑均可以抑制APTKA上清激活的促炎因子的表達
那這種變化與APTKA上清液中的哪種細胞因子有關呢？
為了找到這個關鍵細胞因子， Greten團隊又分別對APTK和APTKA類器官進行RNA 測序，分析顯示一些細胞因子在兩種類器官之間的表達存在較大的差異。
之后他們利用這些細胞因子對應的中和性抗體去中和這些細胞因子，并檢測了APTKA上清液處理成纖維細胞后的促炎相關基因的表達情況。結果發現，只有在中和了IL-1a的情況下， ATPKA上清液激活成纖維細胞表達的促炎相關基因才會受到抑制。進一步說明了iCAF的分化是通過IL-1a來介導的。
至此， Greten團隊發現了IL-1a是腫瘤細胞與成纖維細胞傳遞信息的重要信號。那是不是意味著阻斷這個通路能夠降低對治療的耐受呢？
為了驗證這一想法，他們用IL-1受體的阻斷劑anakinra處理小鼠，十天后再進行放射治療，發現anakinra能夠明顯降低腫瘤負荷和侵襲能力。
小鼠體內實驗也證明anakinra能夠抑制腫瘤的侵襲性
之后， Greten團隊進一步分析了CAFs是如何介導放射治療的耐藥發生的。他們發現，在放射處理后， APTKA上清誘導極化的成纖維細胞產生了p53依賴的衰老現象，并伴隨著細胞周期蛋白表達的變化。
那么上述在小鼠模型中觀察到現象，是否能夠用來預測直腸癌患者對治療的反應情況呢？
Greten團隊收集患者治療前的血清樣本，發現IL-1a濃度低于可檢測范圍，且IL-1β以及大部分的細胞因子均不能夠預測患者的預后情況。但有意思的是，血清中IL-1ra的濃度在預后差的患者中顯著下降。因為IL-1ra是IL-1信號通路的拮抗分子，所以，該現象也表明預后差的患者中存在IL-1信號的激活。

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預后差患者的血清IL-1ra濃度低于預后好的患者
這個研究表明了IL-1ra與導致患者預后差的成纖維細胞有著直接的聯系，并進一步為CAFs在治療敏感性中的重要意義提供了證據，也為未來在腫瘤患者的化療方案上提供了重要的理論基礎。

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iCAF引起直腸癌患者放化療耐受的示意圖
參考文獻：
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