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材料|胰島素“穿盔甲” 口服也能吸收

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湖北日報全媒采訪人員 田佩雯 通訊員 吳江龍
“攪一攪 ， 就能給胰島素穿上‘盔甲’ ， 克服口服吸收的多種障礙 。 ”4月12日 ， 在武漢大學藥學院 ， 田間教授向湖北日報全媒采訪人員介紹其最新研究成果：一種基于耐酸性金屬有機骨架材料的口服胰島素納米制劑 。
該成果可以有效克服胰島素口服吸收的多重屏障 ， 有效調節高血糖動物的血糖水平長達10小時 ， 同時制備路線經濟便捷 ， 具有進一步臨床轉化的潛力 。
靶向蛋白作“盔甲” ， 克服吸收障礙
糖尿病因高患病率、高致殘率和高死亡率 ， 已成為世界性嚴重公共衛生問題 。 據統計 ， 我國有近1.4億成人是糖尿病患者 ， 相當于每10人中就有1人患此病 。 胰島素是治療糖尿病的一線藥物 ， Ⅰ型糖尿病和部分Ⅱ型糖尿病患者大都通過注射胰島素來控制血糖 。
田間介紹 ， 目前臨床應用的胰島素大多是注射到皮下 ， 且作用時長較短 ， 需要反復注射 ，“一般早晚注射 ， 有時可能需要3次 。 ”更重要的是 ， 長期皮下注射胰島素容易產生低血糖、感染發炎和注射部位脂肪堆積等不良反應 ， 降低患者按時用藥積極性 。
口服 ， 是最易接受的藥物遞送方式 ， 但胰島素作為親水性的蛋白質藥物 ， 要實現口服吸收困難重重 。 田間解釋 ， 胰島素本質上是一種蛋白質 ， 口服后會被胃腸道中的蛋白酶破壞 ， 且難以通過小腸上皮黏膜進入體循環中發揮效應 。 鑒于此 ， 田間團隊創新性地將胰島素封裝入多孔、耐酸性金屬有機骨架納米材料中 ， 并用靶向蛋白修飾納米材料外表面 ， 就像給胰島素穿上“盔甲” ， 構建了具有胰島素保護和腸道轉運功能的納米系統 。
田間補充 ， 耐酸性金屬有機骨架材料是一種納米材料 ， 在血液里分解為小分子化學物質后 ， 便會排出體外 ， 不會長期留在體內 。 這項研究的優點在于 ， 耐酸性金屬有機骨架的多孔隙 ， 能夠實現胰島素高負載 ， 并與胃蛋白酶形成空間位阻效應 ， 從而保護胰島素在胃腸道中不被水解；同時 ， 耐酸性金屬有機骨架還表現出可控釋放的特性 。 此外 ， 靶向蛋白能與腸上皮細胞廣泛表達的轉鐵蛋白受體相結合 ， 通過受體介導的跨細胞途徑實現胰島素的高效遞送 。
制備就像“沖奶粉” ， 經濟又便捷
“從開始做到全部做完 ， 前后花了大約9個月 。 ”在短短9個月內 ， 要將這個項目高效推進 ， 田間課題組做了大量探索和研發工作 ， 其中項目負責人博士生鄒俊捷作出突出貢獻 。
早在攻讀碩士期間 ， 鄒俊捷一直參與胰島素遞送的研究 ， 加入田間教授團隊攻讀博士學位后 ， 她對金屬有機骨架材料有了更多了解 。 于是 ， 一個新思路映入她的腦海：能否嘗試用金屬有機骨架做胰島素的遞送？
在一系列預實驗中 ， 鄒俊捷發現這一納米材料在大鼠腸道中有很好的吸收效果 ， 于是進一步測試口服效果 。 測試結果讓她感到非常驚喜：制劑能有效調節血糖水平長達10小時 ， 胰島素在大鼠體內的口服生物利用度提高至29.6% 。 這意味著藥物的吸收和利用效率顯著 ， 具有進一步臨床轉化的潛力 。
2019年 ， 諾和諾德公司研發的口服索馬魯肽片劑Rybelsus經FDA批準成功上市 ， 可用于改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制 。 索馬魯肽作為脂溶性藥物 ， 在吸收促進劑的作用下實現胃部吸收 ，但是其生物利用度僅有1% 。
“我們的方法不僅生物利用度高 ， 制備起來也經濟便捷 。 ”田間表示 ， 這項技術制備簡單便捷 ， 生物相容性良好 ， 所用材料經濟劃算 ， 是未來落地轉化的優勢 。 “制備就像沖奶粉一樣 ， 將轉鐵蛋白和納米粒子放在一起 ， 攪一攪就可以了 。 材料本身也很便宜 ， 最低的只要幾塊錢一克 。 ”