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阿斯利康第二代PARP抑制劑AZD5305申報臨床

7月6日 ， CDE官網顯示 ， 阿斯利康第二代PARP（高選擇性PARP1）抑制劑AZD5305臨床申請已獲國家藥監局受理 。
阿斯利康第二代PARP抑制劑AZD5305申報臨床
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自2014年奧拉帕利（olaparib）被批準用于BRCA突變(BRCAm)#卵巢癌#以來 ， 多款PARP抑制劑已經被開發出來 ， 并取得了廣泛的成功 。 然而 ， 藥物的不良反應限制了它們與化療藥物聯合使用的能力 。
【阿斯利康第二代PARP抑制劑AZD5305申報臨床】大多數第一代PARP抑制劑是在PARP1-DNA捕獲的概念被發現之前開發和優化的 ， 這是PARP抑制劑對BRCAm細胞施加合成致死效應的機制 。 此外 ， 由于第一代PARP抑制劑沒有在PARP家族中進行選擇性優化 ， 這可能導致不良副作用 ， 包括端錨聚合酶(tankyrase)抑制引起的腸道毒性或PARP2抑制導致的血液毒性 。
因此 ， 研究人員開始尋找best-in-class第二代PARP抑制劑 ， 即在PARP家族其它16個成員中 ， 對PARP1具有高度選擇性 ， 同時還是高效的PARP1-DNA捕獲器 。
PARP1和PARP2的氨基酸序列高度相似 ， 煙酰胺結合位點周圍的大部分殘基相同 。 然而 ， 在作為煙酰胺結合口袋調節劑的螺旋結構域中存在一些關鍵的殘基差異 。 基于此 ， 阿斯利康獲得了先導化合物AZ4554 ， 并通過結構優化獲得了候選藥物AZD5305 。
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2021AACR年會上 ， 阿斯利康公布了AZD5305臨床前數據 。 AZD5305單藥在選擇的BRCAm異種移植和PDX體內模型中顯示出了高效和持續的抗腫瘤活性 。
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同時 ， AZD5305與化療聯用時 ， 也表現出獲益 。
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2020年11月25日 ， 阿斯利康在ClinicalTrials.gov網站公開了一項I期臨床試驗（NCT04644068） ， 旨在評估AZD5305單獨或聯合使用的安全性、耐受性和抗癌活性 。