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位點|MSI檢測需聚焦主流、聚焦權威——5個位點的微衛星不穩定檢測才是主流權威

檢測研究指南權威位點主流共識PanelPromega單核苷酸位點個位

由于微衛星不穩定（MSI）在泛癌種中具有明確且重要的臨床檢測意義 ， 現已被國內外眾多臨床指南共識強烈推薦常規檢測 。 臨床對于MSI的檢測需求越來越明確 ， 是否檢測MSI現已不再是問題 ， 如何選擇檢測位點給患者帶來最準確的檢測結果才更加需要注意 。
文章來源：南方醫學網
人類基因組中已知的微衛星位點數目已有1900萬個 [1]， 而如何在眾多位點中選擇最具有代表性的微衛星位點 ， 國內外指南共識其實早有定論 。縱觀國內外指南 ， 明確推薦用于MSI檢測的Panel都是由五個位點組成 ， 即美國癌癥研究中心（NCI）提出的由兩個單核苷酸位點和三個雙核苷酸位點組成的2B3D NCI Panel（BAT-26、BAT-25、D5S346、D2S123、D17S250）和由5個單核苷酸位點組成的Promega Panel 。 并且 ， 5個位點的判定標準也是一致的：5個位點中 ， 2個及以上的位點不穩定為MSI-H；5個位點中1個位點不穩定為MSI-L ， 5個位點均穩定為MSS [2]。 目前沒有任何指南推薦6個及6個以上的單核苷酸位點 。
圖 1 NCCN指南明確推薦5個位點組成的兩套Panel以及判定標準
指南共識所推薦的兩套位點中 ， 2B3D NCI Panel從被提出以來一直被指南共識所推薦 ， 其推薦地位從未被動搖 。 而5個單核苷酸位點Panel還是經過了較為復雜的演進過程 ， 最初是法國人類多態性研究中心基于高加索人群數據提出的Pentaplex Panel（BAT25、BAT26、NR-21、NR-22、NR-24） [3]， 該Panel被Revised Bethesda指南推薦 [4]。 后來 ， 美國Promega公司在Pentaplex Panel上做了進一步改進 ， 將NR-22替換為Mono-27推出了Promega Panel（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、MONO-27） 。 基于此 ，NCCN指南推薦2B3D NCI Panel和以Promega Panel為主的5個單核苷酸位點Panel用于MSI檢測 ， 而沒有任何指南推薦6個單核苷酸位點 。

位點|MSI檢測需聚焦主流、聚焦權威——5個位點的微衛星不穩定檢測才是主流權威
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表 1 不同檢測Panel指南推薦與臨床研究應用情況
同時 ， 國內外各種PD-1/L1免疫檢查點抑制劑的大型臨床研究入組MSI-H患者的篩選位點都遵循了指南推薦 ， 選擇的2B3D NCI Panel或Promega Panel由5個位點組成的檢測Panel ， 比如帕博利珠單抗的臨床研究中以上兩種Panel都使用過；納武利尤單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗的臨床研究則更多使用的是2B3D NCI Panel 。 而目前公開的數據和研究中 ， 沒有任何臨床研究是用的是5個位點以上的MSI檢測Panel 。 因此 ， 6個位點的檢測Panel并沒有免疫治療伴隨診斷的數據支持 。
圖 2 大型臨床研究采用5個位點的2B3D NCI Panel或單核苷酸位點
近日 ， 市面上有些聲音將某個由6個單核苷酸位點組成的Panel與指南共識推薦和臨床研究中使用的Pentaplex Panel或Promega Panel混同 ， 企圖混淆視聽 。 可以詳細比較一下Pentaplex Panel、Promega Panel 和6個單核苷酸的Panel 。
表 2 單核苷酸Panel位點信息
可以看出 ， 6個單核苷酸位點與Pentaplex相比 ， 少了NR-22位點 ， 且多了NR-27和MONO-27位點 ， 同時也比Promega Panel多一個NR-27位點 。而基于國內人群不同檢測Panel的MSI-H檢出率的META分析結果顯示 ， 6個單核苷酸位點Panel的MSI-H整體檢出率遠低于5個單核苷酸的Promega Panel ， 所有組合中 ， 檢出率最高的還是2B3D NCI Panel[9]。
【位點|MSI檢測需聚焦主流、聚焦權威——5個位點的微衛星不穩定檢測才是主流權威】
位點|MSI檢測需聚焦主流、聚焦權威——5個位點的微衛星不穩定檢測才是主流權威
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表 3 中國人群不同MSI檢測Panel檢出率匯總
那么同樣是單核苷酸Panel ， 為什么6個單核苷酸比Promega的檢出率低呢？我們發現 ， 6個單核苷酸位點相比Promega位點多出了NR-27位點 ， 這個位點是從哪里來的呢？我們在這一篇發表于Disease Markers（影響因子=3.434）雜志的文獻中 ， 發現了NR-27的選擇原因 。