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功能|《自然》子刊：媽媽給的不只是抗體！科學家揭示，母乳能夠被嬰兒腸道微生物轉化為芳香乳酸，調節免疫細胞功能的機制丨科學大發現( 二 )

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另外 ， 科研人員還找到了 參與這一代謝過程的關鍵酶——芳香乳酸脫氫酶 。 當把 B.longum ssp. Infantis 中的芳香乳酸脫氫酶轉移到大腸桿菌中 ， 大腸桿菌也能夠合成吲哚乳酸、4-羥基苯基乳酸、苯乳酸這三種芳香乳酸 。 而缺失芳香乳酸脫氫酶的雙歧桿菌突變株 ， 不論在體外培養基中還是在無菌小鼠體內合成芳香乳酸的能力都顯著下降 。 而且這個酶在 B. longum ssp. longum 、 B. longum ssp. Infantis 、 B. bifidum 、 B. breve 和 B. scardovii 中具有很高的同源性 ， 在非雙歧桿菌中則沒有找到同源性大于60%的基因序列 。

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圖3. 體外培養實驗驗證雙歧桿菌通過芳香乳酸脫氫酶代謝合成芳香乳酸
接下來的關鍵問題就是嬰兒型雙歧桿菌的代謝產物芳香乳酸是如何調節免疫細胞功能的 。 其實很多芳香族氨基酸的代謝產物 ， 比如吲哚和吲哚乳酸已被證明可以通過結合細胞表面的羥基羧酸受體 3 和芳烴受體影響免疫細胞功能[4-5] 。 在這項研究中 ， 科研人員分離了人外周血中的免疫細胞 ， 通過體外實驗重點關注了芳香乳酸對T細胞和巨噬細胞分化發育的影響 。
實驗發現 ，吲哚乳酸能夠通過作用于T細胞表面的芳烴受體 ， 促進Th17細胞分化過程中白介素22（IL-22）的表達 。 IL-22對于維持腸上皮細胞緊密連接和抵御腸道黏膜處的病原微生物入侵起到重要作用 。
另一方面 ，吲哚乳酸通過作用于巨噬細胞表面的芳烴受體和羥基羧酸受體3 ， 抑制了巨噬細胞促炎性細胞因子（IL-12p70）的表達和過度炎癥反應 。 值得注意的是 ， 芳香乳酸可以被腸上皮細胞吸收并轉入血液 ， 參與系統性的免疫細胞功能調控 ， 可能這也是為什么腸道菌群在嬰幼兒時期對免疫系統發育的影響不僅局限在腸道的原因之一 。
圖4. 芳香乳酸對人外周血中T細胞和巨噬細胞功能的調控
這樣看來 ， 雙歧桿菌真的沒少為寶寶的生長發育做貢獻 。 有些廠商已經開始在配方奶粉或給媽媽的益生菌里添加雙歧桿菌或吲哚這類代謝產物 ， 芳香乳酸會不會成為調節新生兒免疫系統發育的新型膳食補充劑呢？
當然也別忘了體內腸道微生物間存在錯綜復雜的競爭 ， 芳香乳酸究竟能對免疫系統發育產生多大的影響還有待體內實驗的驗證 。

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參考文獻
1. Laursen, MF, et al., Bifidobacterium species associated with breastfeeding produce aromatic lactic acids in the infant gut. Nature microbiology, 6, 1367–1382, 2021
2. Gueimonde M, et al., Breast milk: a source of bifidobacteria for infant gut development and maturation? Neonatology, 92, 64-6 (2007).
3. Stokholm, J. et al. Maturation of the gut microbiome and risk of asthma in childhood. Nat. Commun. 9, 141 (2018).
5. Zelante, T. et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity 39, 372–385 (2013).