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Ucp|《自然》子刊：讓白色脂肪“棄暗投明”的關鍵找到了！科學家首次發現，線粒體蛋白OPA1能促進白色脂肪細胞自主褐化丨科學大發現

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脂肪組織代謝障礙與世界上流行的許多疾病相關 ， 比如肥胖癥、2型糖尿病、心血管疾病 ， 還有某些腫瘤 。 作為內分泌系統的重要組成部分 ， 脂肪組織能分泌許多關鍵激素 ， 它的功能障礙也影響著遠處的細胞和組織【1】 。
在哺乳動物中 ， 白色脂肪組織（WAT）儲存能量 ， 而棕色脂肪組織（BAT）通過解偶聯蛋白1（Ucp1）介導的產熱作用 ， 將能量轉化為熱量 。 對于成年人來說 ，棕色脂肪可以抵抗肥胖和糖尿病 。 由于在人體中 ， BAT是稀缺的 ， 科學家們就想到了 將白色脂肪“褐化” ， 這成為了解決肥胖癥和代謝疾病的一種可能的治療策略 。
線粒體是參與脂肪代謝的一個關鍵細胞器 ， 在褐色脂肪能量消耗中起關鍵作用 。 電子傳遞鏈活性、脂肪酸氧化（FAO）缺陷、線粒體形態異常都與肥胖和代謝疾病有關 ， 而線粒體內膜的 線粒體融合蛋白OPA1在脂肪組織的作用尚不清楚【2】 。
12月6日 ， 來自意大利帕多瓦大學生物系的Luca Scorrano領銜團隊在著名期刊《自然·代謝》發表重要研究成果 。 他們發現 線粒體內膜的OPA1蛋白能促進脂肪細胞自主進行褐化 ， 且這種促進作用是通過影響尿素循環產生的【3】 。

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▲ 論文首頁截圖
在過去的工作中 ， 研究人員通過遺傳分析 ， 發現 在肥胖的發展中脂肪組織出現線粒體功能障礙【4】 。 然而 ， 線粒體功能障礙是一個很廣泛的概念 ， 并不能僅由此就給體型偏瘦者與肥胖癥患者脂肪組織的差異下定論 。 雖然一些研究發現了線粒體在脂肪組織中的重要性 ， 但是并 沒有確切表明線粒體在肥胖中發揮了怎樣的作用 。
由于肥胖是由多種遺傳因素和環境因素共同決定的 ， Luca Scorrano團隊將同卵雙胞胎作為研究對象 ， 采取統一的方法測定肥胖癥患者線粒體蛋白水平 ， 來探究肥胖與脂肪組織OPA1表達的聯系 。 他們研究了體重指數不一致的同卵雙胞胎 ， 觀察調控線粒體形態學的關鍵因子是否存在差異 ， 發現 在體重較重雙胞胎的皮下脂肪組織中 ， OPA1表達明顯下調 。
為了了解脂肪組織OPA1水平對脂肪組織的代謝有何影響 ， 他們通過靶向 轉基因（ Opa1 tg ）產生輕度OPA1過表達 的小鼠模型 ， 并分析其脂肪組織的代謝 。 他們發現 ， 與WT小鼠相比 ，Opa1 tg 小鼠的皮下脂肪組織（SAT）、內臟脂肪組織（VAT）的大小和重量顯著降低 ， 脂肪細胞的大小也減小了； Opa1 tg 小鼠的糖耐量增高、胰島素敏感性增加 ， 且這種現象在高脂飲食喂養（HFD）小鼠中也能觀察到。

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▲ WT和 Opa1 tg 小鼠脂肪組織的大小、重量和 H&E染色
那么是什么導致了 Opa1 tg 小鼠脂肪組織代謝的改變呢？
Luca Scorrano團隊認為這歸因于WAT的改變 。 他們觀察到 ， HFD的 Opa1 tg 小鼠皮下脂肪中Ucp1的表達高于同窩WT小鼠；而Ucp1是介導BAT產熱的關鍵蛋白 ， 這表明 OPA1可能促進WAT褐化 。
更深入的研究發現 ， 與內臟脂肪組織相比 ， 皮下脂肪組織中棕色脂肪組織標記基因和OPA1的表達更多；暴露于寒冷環境的小鼠皮下脂肪組織中檢測到Ucp1的轉錄 ， 且 Opa1 tg 中Ucp1的轉錄量比WT小鼠增加了28倍。 這些發現進一步表明 OPA1促進WAT褐化 ， 且OPA1水平與WAT褐化呈正相關 。

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▲ WT和 Opa1 tg 小鼠在室溫或冷暴露下的免疫印跡和 Ucp1轉錄量倍數變化