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試驗|《腫瘤學年鑒》：HER2+伴腦轉移乳腺癌患者迎來曙光

風險治療患者研究試驗生存率分析進展受體安慰劑曲妥珠卡培他濱轉移性乳腺癌年鑒

據統計 ， 大約20-25%的乳腺癌過表達人類表皮生長因子受體2（HER2）[1] ， 其中高達 50%的HER2+轉移性乳腺癌患者會發生腦轉移[2] 。
近年來 ， 雖然HER2靶向治療取得了一定的進展 ， 但是由于大分子藥物（如單克隆抗體）不容易穿透血腦屏障 ，腦轉移患者的預后仍然很差 ， 所以研發能成功穿透血腦屏障的抗HER2藥物迫在眉睫 。
近日 ， 由 米蘭大學Giuseppe Curigliano教授領銜的研究團隊 ， 在 Annals of Oncology 上發表了重要研究成果 。
他們發現小分子酪氨酸激酶抑制劑 Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱可顯著降低HER2+轉移性乳腺癌患者的腫瘤進展或死亡風險 ， 可使中位OS提高5.5個月 ， 死亡風險降低27% ， 中位PFS提高2.7個月 ， 進展風險降低43% ， 且Tucatinib聯合用藥耐受性良好[3] 。
由此觀之 ， Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱將是HER2+轉移性乳腺癌治療領域的重要治療選擇 。

試驗|《腫瘤學年鑒》：HER2+伴腦轉移乳腺癌患者迎來曙光
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論文首頁截圖
我們都知道 ， 目前治療HER2+轉移性乳腺癌的一線標準方案是紫杉烷類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗 ， 二線治療方案為恩美曲妥珠單抗（T-DM1）[4] 。 在恩美曲妥珠單抗治療期間進展后 ， 沒有單一方案被視為標準治療方案 。
雖然目前常用的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在轉移性乳腺癌患者的治療中療效尚可 ， 卻易傷及無辜 ， 導致腹瀉和皮膚毒性等不良反應發病率高 。
Tucatinib對HER2受體具有高度選擇性 ， 對其他HER家族受體（包括EGFR）的抑制作用小 。 在前期1b期研究中 ，Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱治療HER2+轉移性乳腺癌患者（包括腦轉移患者）顯示出良好的抗腫瘤活性 ， 且毒性也較低[5] 。
為了進一步了解Tucatinib的效果 ， 2016年2月 ， 由Eric P. Winer博士等開展了一項Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱治療HER2+轉移性乳腺癌的大型III期臨床試驗（ HER2CLMB試驗） 。
在2016年2月23日至2019年5月3日之間 ， 共有來自15個國家和地區的612名患者參與了HER2CLIMB試驗的臨床研究 ， 所有患者年滿18周歲 ， 均為HER2+轉移性乳腺癌患者（包括經治療的穩定性和 未治療的進行性腦轉移患者） 。 在這612名患者中 ，48%在基線檢查時有腦轉移 ， 曾接受過中位數為4次的治療[6] 。
其中 ， 410例患者接受Tucatinib聯合曲妥珠單抗和卡培他濱的治療 ， 202例患者接受安慰劑聯合曲妥珠單抗和卡培他濱的治療 。 這個研究的主要終點是前480例隨機化患者的無進展生存期（PFS） ， 次要終點是在總人群中評估患者的OS率、PFS率、客觀緩解率和安全性 。

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患者隨機分配流程圖
在初步分析后（中位隨訪14個月） ， 患者被揭盲 ， 并允許從安慰劑組轉到Tucatinib組 。 從最后一名隨機患者開始大約2年后 ， 對OS、PFS（由研究者評估）和安全性進行分析 。
從2020年發布的初步分析數據來看 ，Tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合應用 ， 可顯著改善HER2+轉移性乳腺癌患者的總體生存率（OS）和無進展生存率（PFS）[6] 。
這一次 ， Giuseppe Curigliano教授等報告了HER2CLIMB試驗初步分析后繼續隨訪15.6個月的總生存期（OS）、最終療效和安全性結果 。
截止到2021年2月8日 ， 共有169名患者繼續在接受隨訪 ， 其中Tucatinib組119名 ， 安慰劑組50名 。 36名患者仍在接受研究治療 ， 其中Tucatinib組35名 ， 安慰劑組1名 。 在初步分析結束后有26名安慰劑組患者改為接受Tucatinib治療 ， 試驗結束時 ， 有9名患者仍在Tucatinib組 。