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腫瘤|JITC：癌癥患者外周血抗原反應性T細胞突然消失？這沒準兒是好事！

臨床研究Melan-A抗原周血外周血T細胞腫瘤細胞治療癌癥患者反應性T細胞

免疫檢查點抑制劑（ICB）是腫瘤治療領域的巨大進步 ， 為晚期腫瘤患者提供了更多治療選擇 。 從2010年起 ， 多項研究證實PD-1抑制劑在進展期黑色素瘤患者存在持久的臨床療效 。 歷經十余年發展 ， PD-1抑制劑現在常規用于轉移性黑色素瘤 ， 且應用逐漸擴展至越來越多的癌癥種類 。
PD-1抑制劑單藥治療反應率最高的是霍奇金淋巴瘤 ， 約為87% ， 但在某些腫瘤類型如非小細胞肺癌、胃食管癌、膀胱癌和尿路上皮癌中 ， 反應率仍然較低 ， 僅為15-25%[1-3] 。 因此 深入理解作用機制、尋找可以預測對ICB反應的生物標志物至關重要 。
近日 ， 由德國圖賓根大學醫學中心的Kilian Wistuba-Hamprecht領銜的研究團隊在 Journal for Immunotherapy of Cancer 發表研究成果 ， 發現 外周血中腫瘤抗原反應性T細胞的早期消失提示PD-1抑制劑治療預后較好[4] 。
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已有研究證明 ， 血清乳酸脫氫酶（LDH）基線水平可以預測ICB治療轉移性黑色素瘤的臨床獲益[5] 。 同時 ， 腫瘤細胞上PD-L1表達、腫瘤高突變負荷或黑色素瘤細胞上MHC II類分子表達也有希望作為預測個體對ICB治療反應的生物標志物[6] 。 然而 ，在臨床實踐中 ， 某些低/陰性表達PD-L1的腫瘤患者也可以在接受PD-1抑制劑治療后受益 ， 因此在制定ICB治療方案時 ， 除PD-L1表達水平外 ， 還需參考其他生物標志物的表達水平[7] 。
除此之外 ， 有研究表明髓源性抑制細胞或特異性T細胞亞群與免疫檢查點阻斷（ICB）治療后臨床結果相關 。 PD-1抑制劑治療后耗竭的循環T細胞重新激活 ， 或可作為治療中判斷治療反應的生物標志物[8] 。
腫瘤相關抗原（TAAs）NY-ESO-1或Melan-A在患者中普遍存在 ， 且靶向這兩種TAAs的T細胞已被證明與患者的臨床結局相關[9] 。Kilian Wistuba-Hamprecht團隊假設 ， 外周血中NY-ESO-1和Melan-A反應性T細胞 ， 或許可以作為預測轉移性黑色素瘤患者對PD-1抑制劑治療反應的生物標志物 ， 并對此進行了研究 。
研究人員將患者分為發現隊列（隊列A）和驗證隊列（隊列B） ， 隊列A納入了72名接受帕博利珠單抗（n=35）或納武利尤單抗+伊匹木單抗（n=37）治療的IV期黑色素瘤患者 ， 采集了ICB治療前（BL）和接受治療（FU）后的外周血樣本 。 隊列B包括39例接受帕博利珠單抗/納武利尤單抗（n=11）或納武利尤單抗+伊匹木單抗（n=28）治療的IV期黑色素瘤患者 ， 并采集了治療前與治療后的外周血樣本 ， 分別為39例和32例 。
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患者臨床特征
研究發現 ， 接受ICB治療前 ， A組中57%的患者外周血中同時存在NY-ESO-1和Melan-A反應性T細胞 ， 30%的患者僅有NY-ESO-1反應性T細胞 ， 3%的患者只有Melan-A反應性T細胞 。 在驗證隊列B組中 ， 77%的患者外周血中同時存在NY-ESO-1和Melan-A反應性T細胞 ， 18%的患者外周血中僅有NY-ESO-1反應性T細胞 ， 2%患者只有Melan-A反應性T細胞 。
接受治療后 ， A組15名患者（B組6名患者）外周血中NY-ESO-1-或Melan-A反應性T細胞消失 ， A組中新發現13名患者（B組2名患者）可檢測到TAAs反應性T細胞 。 此外 ， A組與B組分別有22與24名患者治療前后TAAs反應性T細胞未發生改變 。
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患者外周血中TAAs反應性T細胞檢測
接著Kilian Wistuba-Hamprecht團隊分析了ICB治療后腫瘤相關抗原反應性T細胞的早期改變是否與總生存期（OS）或無進展生存期（PFS）相關 。