Pecot|JCI：一名肺癌患者竟然出現四種耐藥機制，KRAS真是難對付。。。( 二 ) 團隊|樣本|基因|獲得性|患者

9個Hallmark癌基因集中有2個下調的細胞周期基因集（G2/M檢查點和E2F靶點，與腫瘤細胞增殖失調相一致），其他7組為上調的基因集，包括Hedgehog、Notch和Wnt/β-catenin信號通路的激活，以及 EMT和腫瘤血管生成相關信號的激活。此外，研究人員還發現，服藥后腫瘤代謝途徑也發生改變，如脂肪酸代謝顯著增強。
接著Pecot團隊對樣本的全外顯子測序數據進行了分析，發現治療后的腫瘤樣本，相較于治療前的腫瘤樣本有更少腫瘤單核苷酸變異（SNV），且KRAS G12C突變在大多數治療后樣本中的等位基因頻率降低，提示存在獲得性Sotorasib耐藥。不過，他們未發現可導致MAPK信號重新激活的新突變，也沒有在治療后的樣本中發現新的KRAS突變。

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A.治療后的腫瘤樣本相較于治療前的腫瘤樣本有更少腫瘤SNV;
B.KRAS G12C突變在大多數治療后樣本中的等位基因突變頻率降低
與SNV分析結果一樣， Pecot團隊發現服藥后的樣本具有較少的拷貝數變異（CNV），有15個癌癥相關基因在至少3個腫瘤樣本顯示出拷貝數增加，然而均出現在服藥前的樣本中，這表明這些癌癥相關基因與KRAS G12C拷貝數丟失無關，不太可能是導致發生獲得性耐藥的原因。
最后， Pecot團隊評估了腫瘤樣本中的免疫基因組學特征，以了解Sotorasib治療前后腫瘤微環境的差異。他們發現，在治療后的樣本中，與T細胞和B細胞功能激活相關的多種免疫基因信號顯著下調。
從腫瘤全外顯子測序數據預測的新抗原顯示，與治療后的樣本相比，治療前的新抗原負荷更高，這與SNV數據結果相一致。這些結果都顯示免疫逃逸可能是Sotorasib獲得性耐藥的一個關鍵特征。

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預測的新抗原計數在樣本之間分布
總的來說，這個研究初步探索了KRAS G12C抑制劑獲得性耐藥的分子特征及潛在機制，發現耐藥腫瘤中KRAS G12C突變等位基因頻率降低以及MAPK通路重新激活，然而KRAS或其下游并未有新的突變產生，這需要近一步的研究其內在原因。
此外， EMT和血管生成相關信號的激活、代謝重編程以及腫瘤微環境的變化均不同程度參與獲得性耐藥的產生，其中機制可能非常復雜，這也是研究人員需要去攻克的難題。
參考文獻
1.Canon J, Rex K, Saiki AY, Mohr C, Cooke K, Bagal D, Gaida K, Holt T, Knutson CG, Koppada N et al: The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature 2019, 575(7781):217-223.
2.Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, Desai J, Durm GA, Shapiro GI, Falchook GS, Price TJ, Sacher A, Denlinger CS et al: KRAS(G12C) Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med 2020, 383(13):1207-1217.
4.Zhao Y, Murciano-Goroff YR, Xue JY, Ang A, Lucas J, Mai TT, Da Cruz Paula AF, Saiki AY, Mohn D, Achanta P et al: Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition. Nature 2021, 599(7886):679-683.
【Pecot|JCI：一名肺癌患者竟然出現四種耐藥機制，KRAS真是難對付。。。】5.Tsai YS, Woodcock MG, Azam SH, Thorne LB, Kanchi KL, Parker JS, Vincent BG, Pecot CV: Rapid idiosyncratic mechanisms of clinical resistance to KRAS G12C inhibition. J Clin Invest 2022, 132(4).