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抗癲癇|姜玉武：兒童神經病學新進展值得關注

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最近兩年 ， 盡管新冠肺炎疫情擾亂了很多臨床科研 ， 但在兒童神經病學領域仍有不少新的科研發現值得關注 ， 新的研究證據給兒童神經系統疾病的臨床診療帶來更多啟發 ， 在此簡單摘選幾個與大家分享 。
抗癲癇|姜玉武：兒童神經病學新進展值得關注
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01
癲癇治療丙戊酸鈉的利弊須重新認識
圍繞遺傳性癲癇 ， 從近期的幾篇重磅綜述可以看出 ， 目前的精準治療策略主要集中在三個方向 。 第一個是對目標基因突變導致重要蛋白質或酶的缺失或異常進行替代治療 。 第二個策略是當我們還沒有明確的目標基因靶點或者沒有靶點特異性的治療時 ， 可對致病基因突變導致其所在通道的異常進行治療 ， 矯正功能來治療疾病 。 第三個策略是如果基因突變涉及離子通道基因 ， 則根據相關離子通道功能增強（功能獲得性突變）還是減弱（功能喪失性突變）來進行針對性干預 。 例如 ， 同樣是SCN2A（一種鈉離子通道亞基）基因突變 ， 如果是功能獲得性突變 ， 臨床表現為患兒出生3個月之內起病的嚴重發育性癲癇腦病 ， 這個時候用鈉離子通道阻滯劑 ， 如奧卡西平等 ， 就能取得很好的效果 。 反過來 ， 如果是功能喪失性突變 ， 患兒多在出生3個月以后起病 ， 這個時候如果用鈉離子通道阻滯劑就會加重病情 。
上述3個方向雖然都取得了較好效果 ， 但仍不是真正針對病因的直接治療——改變基因突變 。 最近發表的一項研究在這方面取得了突破 。 Dravet綜合征是一對等位基因突變導致患者無法產生足夠功能性SCN1A蛋白引起的疾病 ， 正常情況下SCN1A會有一種被降解的變異剪切體 。 2021年發表的一項研究顯示 ， 通過一種反義寡核苷酸可實現靶向干預 ， 使得SCN1A的變異剪切體不被降解 ， 能繼續翻譯成功能性SCN1A蛋白 ， 彌補因為突變導致的SCN1A功能蛋白不足 ， 從而治療疾病 。 目前這一方法在培養的人類細胞和小鼠疾病模型研究中獲得成功 ， 已經獲批進入臨床研究 。
如果有些癲癇還沒有好的精準治療方法 ， 還可以在癲癇發作沒有出現前進行干預 ， 早期阻止、延緩癲癇發作的發生 ， 如在結節性硬化癥患者中 ， 當患者出現腦電圖癲癇性異常 ， 而還沒有出現癲癇發作之前 ， 即給予患者氨己烯酸治療 ， 可以明顯延緩癲癇發作 。
2021年英國學者進行的兩項開放標簽、非劣效性、多中心、Ⅳ期隨機對照試驗發表在《柳葉刀》雜志上 ， 其結果引人注目 。 其中一項針對全面性及不能分類癲癇患者的研究中 ， 研究者對比了丙戊酸鈉和左乙拉西坦的臨床效果 ， 結果顯示與丙戊酸鈉相比 ， 左乙拉西坦未達到非劣效性 。 因此綜合現有的所有研究證據 ， 對于全面性癲癇 ， 丙戊酸鈉比拉莫三嗪和左乙拉西坦療效都更好 ， 乙琥胺和丙戊酸鈉對失神癲癇的療效相當 ， 但乙琥胺對其他發作類型（全面性強直陣攣和肌陣攣）無效 。
近年來由于丙戊酸鈉可能對孕婦存在致畸性不良反應 ， 臨床上把對于丙戊酸的使用禁忌從育齡期婦女 ， 逐漸擴大到青少年 ， 甚至嬰幼兒女性患者 。 但是包括這項研究在內的越來越多的證據已經使得歐美學者開始反思 ， 在全部女性患者 ， 尤其是兒童患者中完全放棄丙戊酸鈉的做法或許值得商榷 ， 需要仔細評估控制癲癇發作帶來的獲益和其可能帶來的風險 ， 酌情使用 。
02
CNS免疫疾病新穎設計為研究加分
來自德國學者的一項抗NDMA受體腦炎認知功能長期預后的相關研究 ， 由于設計巧妙 ， 發表在臨床神經病學知名期刊《神經病學年鑒》（Annals of Neurology）上 。 在這項研究中 ， 研究者納入年輕成人患者 ， 分別在病后2.3年和4.9年（中位數）時對患者進行評估 。 認知評估本身并非易事 ， 為此 ， 研究者將認知評估劃分為執行功能、工作記憶、言語情景記憶、視覺情景記憶和注意力共5個能區 ， 按照受累能區數量評估患者認知功能 。 最終的結果顯示 ， 該病預后不良的危險因素為延遲治療、疾病嚴重程度更重和更長的急性期 。 研究同時提示 ， 雖然患者功能恢復在病后早期更快 ， 但后續幾年仍有可能不斷改善 ， 因此不應過早放棄積極康復治療 。