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經驗分享：人多能干細胞在帕金森綜合癥治療與研究中的作用( 二 )

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經驗分享：人多能干細胞在帕金森綜合癥治療與研究中的作用
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圖1基于hPSC技術進行疾病模型建立的示意圖
一、hPSC在帕金森綜合癥治療研究中的進展
1980年 ， 奧爾森等人將腎上腺髓質細胞植入PD患者的紋狀體內 。 結果闡明 ， 富含兒茶酚胺的細胞植入物對患有嚴重帕金森綜合癥的患者具有短暫的有益效應 。 此后 ， 研究者將富含多巴胺能神經祖細胞的胚胎腹側中腦組織移植到帕金森綜合癥患者的殼核中 。 患者的行為障礙不僅得以顯著改善 ， 患者腦內產生大量的外源性多巴胺神經元并存活24余年 。 然而 ， 胚胎腹側中腦組織經移植后 ， 雖可以在體內產生新的多巴胺能神經元 ， 并且該神經元可與宿主內的神經環路整合 ， 但也僅有3%-5%的外源性神經元存活 ， 遠不足腦內所需量 。 此外 ， 人胚胎腹側中腦組織的獲取受倫理限制 ， 無法大量運用 。 這些因素都極大的限制了胚胎組織移植治療的發展 。 組織移植治療結果雖良莠不齊 ， 但細胞替代治療法的可行性有目共睹 。 因此 ， 如何獲得足量且有效的外源性多巴胺神經元成為研究者們關注的焦點之一 。
一般而言 ， 多能干細胞具有多向分化潛能 ， 并不適宜直接移植 。 并且 ， 神經干細胞傾向于分化為星形膠質細胞以及中間神經元 ， 無法在腦內產生足量的多巴胺能神經元 。 因此 ， 移植多巴胺能前體細胞更具有可行性和安全性 。 2006年 ， Roy等首次將hESC來源的多巴胺能神經前體細胞移植入小鼠腦內 。 經檢測 ， 鼠腦內存在大量具有黑質表型的外源性多巴胺能神經元 ， 小鼠行為也得以改善 。 然而 ， 于鼠腦內 ， 可觀測到大量具有致瘤潛質的處于有絲分裂期的神經上皮細胞 。 之后 ， Kirkeby、Kirkes等將hPSC誘導方案進行優化 ， 他們在分化過程中添加了SMAD信號雙重抑制劑以及高濃度的SonicHedgehog ， 以促進多巴胺能前體細胞的產生 。 所得細胞經移植后 ， 鼠腦內未有畸胎瘤產生 。 此后 ， hESC誘導所得的多巴胺能前體細胞移植治療在非人類靈長動物模型中也展現了優異的結果 ， 極大的推動了干細胞移植治療帕金森綜合癥的臨床試驗 。 然而 ， 移植治療實驗中 ， 模型動物需較長時間地被給與免疫抑制劑 ， 如SRL、FTY720、FK506等 。
免疫抑制劑雖可以降低患者的免疫排斥反應 ， 但長期使用 ， 會出現腎功能損傷、中性粒細胞減少等不良反應 。 要在臨床試驗中使用基于多能干細胞的療法 ， 不僅需要克服宿主對外源性細胞的排斥反應 ， 還需減弱甚至避免免疫抑制劑的副作用 。 科學家認為 ， hiPSC源自患者體細胞 ， 具有與患者相同的遺傳背景 。 因此在應用理論上 ， hiPSC可以顯著減少甚至消除免疫反應的產生 。 將iPSC誘導分化為神經元 ， 為之后hiPSC來源的多巴胺能前體細胞移植實驗提供了基礎 。 2013年 ， Morizane將自體移植與異體移植進行對比 ， 研究結果表明自體移植會減少約50%的排斥反應 ， 或將解決免疫排斥問題 。 2017年 ， 來自日本京王大學的Kikuchi將人源性多能干細胞誘導產生的多巴胺能前體細胞移植入帕金森綜合癥靈長類動物模型的紋狀體中 ， 并利用MRI以及正電子發射斷層掃描技術（PET）檢測移植細胞的存活、擴增、整合以及宿主的免疫反應 。 研究表明 ， 人源性多巴胺能前體細胞移植治療對模型動物的組織學以及行為學均有改善作用 。
至此 ， hPSC衍生的多巴胺能前體細胞移植試驗均已進入臨床試驗期 。 2017年5月 ， 我國科學家周琪領先于全球 ， 進行了hESC源的多巴胺能前體細胞移植治療帕金森綜合癥的臨床試驗 。 此外 ， 于2018年 ， Barker等首次進行hiPSC源的多巴胺能前體細胞移植治療帕金森綜合癥的人體實驗 。 2020年5月 ， Schweitzer及其同事完成了全球首例帕金森綜合癥人自體誘導的中腦多巴胺能神經元前體細胞移植實驗 ， 實現了帕金森綜合癥人運動功能完全恢復的案例 。 充分證明了神經前體細胞移植 ， 是重構受損的腦環路以及治療神經退行性疾病的重要途徑 ， 也是繼藥物治療和手術治療之后的第三大醫學干預模式 。