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經驗分享：人多能干細胞在帕金森綜合癥治療與研究中的作用

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帕金森綜合癥（PD）是以中腦腹側多巴胺能神經元缺失為病理特征的神經退行性疾病 。 雖有大量帕金森綜合癥的相關研究 ， 但其治愈手段以及細胞分子水平的病理原因仍未被完全闡明 。 隨著研究的不斷進展 ， 人多能干細胞（hPSC）成為帕金森綜合癥治療與研究的主要方式之一 。 本篇綜述中 ， 我們主要介紹了hPSC誘導的中腦多巴胺能前體細胞在帕金森綜合癥治療中的研究進展以及帕金森綜合癥中腦類器官模型的建立及其運用與展望 。
經驗分享：人多能干細胞在帕金森綜合癥治療與研究中的作用
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帕金森綜合癥（Parkinson'sdisease ， PD）又名震顫麻痹 ， 由英國醫學家兼地質學家JamesParkinson在其個人專著《論震顫麻痹》中首次提出 ， 現已成為繼阿爾茲海默病之后 ， 第二常見的慢性中樞神經系統退行性疾病 。 截至2020年 ， 全球已超過6百萬帕金森綜合癥患者 ， 且患病率逐年增加 ， 給個人、家庭以及整個社會帶來了沉重的負擔 。 因此 ， 探究有效的治療方式以及明確發病機制極具意義 。
迄今為止 ， 帕金森綜合癥治療方案仍以藥物治療及手術治療法為主 。 藥物治療的主要機制在于增加腦內的多巴胺遞質 。 然而藥物治療雖可延緩病程 ， 但無法進行根治 。 此外 ， 藥物治療具有脫靶效應以及嚴重的不良反應 ， 如“開關”現象等 。 手術治療以深層腦部刺激（deepbrainstimulation ， DBS）為主 ， 該法旨在利用電脈沖引起腦內神經元的異常放電來調控患者行為 。 DBS常用于治療對于藥物治療或其他治療無效的嚴重患者 。
然而DBS具有一定有限性：
①極易引起顱內出血 ， 其治療效果也難以控制；
②手術治療費用高；
③僅適用于PD晚期且未癡呆患者 。
近二十年來 ， 隨著研究深入 ， 帕金森綜合癥的治療手段層出不窮 。 其中 ， 干細胞治療法成為了研究熱點之一 。 1981年 ， Evans和Kaufman首次將小鼠胚胎干細胞進行分離 ， 并證明小鼠胚胎干細胞不僅可以維持其多能性 ， 還可被誘導分化為心肌細胞、神經細胞、造血細胞等 。 該分離技術的成功建立為1998年Thomson等人從胚泡中成功分離人胚胎干細胞（humanembryonicstemcell ， hESC）提供了前提 。 雖然研究者運用hESC進行許多人類胚胎發生以及疾病相關的研究 ， 并取得了巨大的進展 ， 但鑒于人胚胎干細胞來自人類胚胎 ， 其數量有限性以及倫理限制性成為人胚胎干細胞發展的主要制約因素 。 而后 ， 2006年 ， Yamanaka等利用逆轉錄因子Sox2（sexdeterminingregionY-box2） ， c-Myc（myelocytomatosis） ， Oct3/4（octamer-bindingtranscriptionfactor3/4）和Klf4（Kruppel-likefactor4）誘導小鼠成纖維細胞產生具備無限增殖且多分化潛能的hiPSC 。 hiPSC與hESC具備相似的分化潛力、形態、基因等特征 。 hiPSC不僅可極大地避免hESC引發的倫理問題 ， 還包含了供體細胞的遺傳基因等背景 ， 理論上更適合于個體化醫療的研究 。
干細胞治療機制在于利用外源性多巴胺能神經元替代內源性受損細胞 。 研究者首先將hPSC進行定向誘導分化 ， 之后再將所得細胞移植入黑質等特定區域 。 干細胞移植治療法為帕金森綜合癥的治愈帶來了希望 。 除治療外 ， hPSC作為生物模型 ， 在帕金森綜合癥機制研究中也發揮著不可或缺的作用 。 理想的帕金森綜合癥模型應當可模擬人類疾病表征以及疾病進程 。 然而化學損傷模型作為常用的帕金森綜合癥模型 ， 雖可以部分模擬帕金森綜合癥患者的臨床癥狀 ， 如運動遲緩 ， 靜止性震顫等 ， 但其無法重現患者腦內的神經變性以及蛋白異常聚集的病變過程 。 此外 ， 轉基因帕金森綜合癥小鼠模型較少能觀察到黑質區域的神經損傷 。 因此 ， 亟須一種可模擬病情進展的疾病模型出現 。 人多能干細胞衍生而得的帕金森綜合癥中腦類器官模型的發育過程類似于人類中腦的發育過程 ， 理論上可模擬不同階段的帕金森綜合癥征 。 并且 ， 研究表明 ， 該類器官模型可良好地模擬路易小體聚集等病理現象 。 類器官彌補了細胞簡單模型以及動物復雜模型的不足之處 ， 為帕金森綜合癥等神經退行性疾病的研究提供了重要的實驗平臺（圖1） 。