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敲除RASA2基因，增強T細胞抗腫瘤的有效性和持久性

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T細胞療法取得了可喜的進展 ， 然而 ， 有一些腫瘤類型 ， 尤其是實體瘤 ， 對當前的T細胞療法沒有反應 ， 或有了反應之后迅速進展 。 主要原因有兩個：
1、免疫抑制微環境阻礙了抗腫瘤免疫的功效；
2、持續暴露于抗原中 ， 導致T細胞功能障礙 。
因此 ， 有必要通過改變T細胞的特定基因來增強T細胞的功能和持久性 。 近日 ， Julie等人在《自然》期刊上發表了相關研究成果 ， 他們發現了一個新的抑制T細胞功能的內在信號檢查點——RASA2基因 。
敲除RASA2基因，增強T細胞抗腫瘤的有效性和持久性
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首先 ， 研究人員模擬了5種免疫抑制性環境 ， 對可能抑制T細胞增殖的基因進行篩查 。 結果發現 ， RASA2基因在所有5種環境中都會出現 ， 而此前 ， 研究人員已經注意到RASA2基因能影響T細胞的增殖能力和腫瘤殺傷能力 。
那么 ， 如果把T細胞上的RASA2基因敲除掉 ， 是否會影響T細胞療法的效果呢？
研究人員通過一系列試驗 ， 發現了RASA2基因的秘密：
1、敲除RASA2后 ， T細胞對抗原敏感度提高 ， 即使對低水平的抗原也極具敏感性 ， 意味著T細胞檢測和殺死抗原暗淡癌細胞的能力增強了 。 值得注意的是 ， 這種對抗原的增強信號反應并沒有驅使這些細胞出現功能障礙 。 這可以通過擴大T細胞信號傳導的動態范圍來極大地擴展臨床上可用的抗原受體庫 。
2、抑制RASA2能增加效應細胞因子的產生 ， 而激活RASA2則減少這些細胞因子的產生 。 因此 ， 在急性刺激期間下調的RASA2可以在長期刺激的T細胞中上調 ， 作為抑制T細胞功能的內在信號檢查點 。
3、敲除RASA2基因后 ， T細胞增加了參與氧化磷酸化和糖酵解的基因表達 ， 使多種免疫抑制環境下的T細胞增殖能力得以提升 。
4、敲除RASA2基因后 ， T細胞對腫瘤細胞的殺傷能力提高了 。 在重復刺激后 ， T細胞表現出更高水平的磷酸化MAPK信號傳導、活化和多效應細胞因子（圖f） ， 在多次刺激后保持其強大的殺傷能力 ， 敲除了RASA2基因的CAR-T細胞在反復接觸癌細胞后仍能繼續有效地殺死靶細胞（圖m） 。
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5、敲除RASA2基因后 ， 改善了T細胞的抗腫瘤反應和在體內功能的持久性 ， 顯著減緩了腫瘤的生長并提高了試驗小鼠的存活率（圖b） 。 在白血病模型中 ， 敲除RASA2基因的TCR-T細胞改善了腫瘤控制（圖d） ， 大多數小鼠在60天后存活下來 ， 其中一部分小鼠表現出超過100天的持久反應 。 突現出在多種免疫治療適應癥方面的巨大轉化潛力 。
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這項研究表明 ， RASA2是一個有前途的基因靶標 ， 有必要進行進一步的臨床前測試 ， 以探索RASA2基因敲除在T細胞療法中的有效性和安全性 。
參考文獻：
CarnevaleJ,ShifrutE,KaleN,etal.RASA2ablationinTcellsboostsantigensensitivityandlong-termfunction[J].Nature,2022:1-9.返回搜狐 ， 查看更多
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