【為何芬太尼鎮痛效果幾十倍于嗎啡？上?？茖W家揭開其中分子機制奧秘】嗎啡、芬太尼的鎮痛效果為何這么好？是否有可能去除其成癮等副作用？最近 ， 中國科學院上海藥物研究所的科學家們從分子結構入手 ， 揭示了其中的作用機制 ， 為推動開發新型治療疼痛的高效低毒阿片類藥物奠定了重要基礎 。 北京時間11月10日23點 ， 國際頂級學術期刊《細胞》以長文形式在線發表了該論文 。
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這項研究由中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊、謝欣團隊以及王明偉團隊等合作完成 。 他們解析并報道了芬太尼、嗎啡、奧塞利定等阿片類鎮痛藥物分別激活μOR的高分辨率三維結構 ， 首次揭示了芬太尼和嗎啡識別并激活μOR的作用機制 。
疼痛 ， 尤其是慢性疼痛 ， 是一類常見的、病理機制復雜多樣的神經精神類疾病 。 據2020年中國疼痛醫學發展報告顯示 ， 我國慢性疼痛患者群體已超過3億人 ， 且仍在不斷增長 。 如今 ， 疼痛已發展成當前社會繼癌癥和心腦血管疾病之后的第三重大健康問題 ， 開發高效且安全的鎮痛藥是當前醫療衛生領域的重大需求 。
阿片類藥物是目前應用最為廣泛且高效的鎮痛藥物 。 幾千年前 ， 人類就開始使用罌粟來鎮痛鎮靜 。 不過 ， 這類藥物具有諸多毒副作用 ， 包括成癮、呼吸抑制、便秘等 。 它們與阿片類藥物的藥效作用如影隨形 ， 難以擺脫 ， 也被稱為“阿片危機” 。
可否能讓阿片類藥物毒副作用盡量減小 ， 只發揮鎮痛鎮靜的長處？目前已上市的阿片類藥物 ， 如嗎啡、芬太尼 ， 都是通過作用于人體內G蛋白偶聯受體（GPCR）家族中的阿片受體 ， 尤其是μ型阿片受體（μOR）發揮作用 。 不過 ， 芬太尼與其受體μOR相互作用的分子機制長期處于未知狀態 ， 上海藥物所的研究團隊就想從此入手 ， 從根本上破解難題 。
在這項研究中 ， 研究人員首先通過冷凍電鏡技術分別解析了人源μOR結合芬太尼、嗎啡、DAMGO等平衡性激動劑以及多個G蛋白偏向性激動劑的三維結構 。
研究發現 ， 相比于嗎啡 ， 芬太尼在μOR占據了額外的結合“口袋” ， 再加上一些特殊“小動作” ， 使其受體激活活性比嗎啡高出50-100倍 。 順藤摸瓜 ， 研究人員還搞清楚了芬太尼的“兄弟子侄”們為何會具有不同活性 。
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研究人員還發現 ， 芬太尼等與μOR跨膜區有著更廣泛均衡的相互作用 ， 并使得μOR的胞內端結構域更為緊縮 。 “這有利于μOR與arrestin的結合 ， 也解釋了平衡性激動劑表現arrestin活性的分子機理 。 ”徐華強告訴采訪人員 ， 基于這些發現 ， 研究人員可以基于芬太尼分子骨架 ， 設計出不同活性的新型衍生物 ， 作為鎮痛鎮靜劑的新藥候選分子 。
這項最新研究 ， 系統闡釋了阿片受體結合偏好性藥物和非偏好性藥物的模式 ， 并且突破性地找到了介導兩條信號通路的關鍵結合特征 。 “這讓我們對阿片受體的通路選擇機制‘知其然 ， 也知其所以然’ 。 ”中科院院士裴鋼認為 ， 該成果不僅推動了對阿片類藥物分子機制的理解 ， 也為基于結構的藥物設計和研發奠定了基石 。
作者：許琦敏
圖片：受訪者提供
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