新型可電離脂質，提高LNP對mRNA的遞送效率

2025-12-20 健康知識養生常識

作者：生物世界
撰文丨王聰編輯丨王多魚排版丨水成文
近年來，以mRNA疫苗為代表的RNA療法的研究取得了重大進展。然而， RNA本身對核酸酶敏感，且存在大尺寸和負電荷等特點，導致RNA難以直接穿過細胞膜進入細胞內。
脂質納米顆粒（LNP）的出現解決了RNA遞送的難題。 LNP通常由四種成分組成——可電離脂質、磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質，其中可電離脂質在保護RNA和促進胞質轉運方面發揮著重要作用。可電離脂質在酸性pH值下帶正電荷，可將RNA聚集到LNP中，在生理pH值下呈中性將毒性降至最低。細胞攝取后， LNP在酸性內體中質子化，并與陰離子內體磷脂相互作用形成與雙層不相容的錐形離子對，這些陽離子-陰離子脂質有助于膜融合-破壞、內體逃逸和貨物釋放。帶有分支尾部的可電離脂質已被用于基于脂質納米顆粒（LNP）的mRNA療法或疫苗中，例如mRNA新冠疫苗。然而，由于分支尾部成分的商業供應有限，迄今為止，一直缺乏對分支尾部如何影響LNP質量的系統分析。
近日，日本北海道大學的研究人員在SmallScience期刊發表了題為：Branchingionizablelipidscanenhancethestability,fusogenicity,andfunctionaldeliveryofmRNA的研究論文。該研究開發了一種新型支化型可電離脂質，當它被包含在脂質納米顆粒（LNP）中時，可以極大地提高mRNA的穩定性和遞送效率。

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研究團隊表示， α-分支尾脂質是重點，因為它們可以從簡單的商業可用化學物合成，并且每條支鏈的長度可以獨立控制。此外，對稱性和總碳數可以用來描述α-分支尾，有助于設計一個系統的脂質庫來闡明“結構-性質-功能”關系。
在這項研究中，研究團隊建立了包含32種不同類型α-分支尾的脂質庫，用于證明支鏈增加LNP在酸性環境中的微粘度和頭部基團的電離能力，進而提高mRNA-LNP的穩定性和體內有效性。

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之前的研究表明，帶有分支尾的可電離脂質可以提高LNP遞送mRNA的效率。然而，有兩個主要問題阻礙了對支化型可電離脂的影響進行系統分析。首先，分支尾具有非常大的化學多樣性；其次，市場上可獲得的分支尾可電離脂質數量有限。
【新型可電離脂質，提高LNP對mRNA的遞送效率】為了克服這些障礙，研究團隊構建了包含32種不同類型α-分支尾的脂質庫，并將該庫限定為分支脂類的一個特定子集，該分支脂類可以用兩個參數描述：對稱性和總碳數。
然后，研究團隊測試了這個脂質庫中的32種脂質對mRNA-LNP穩定性的影響。結果顯示， CL4F8-6實現了最穩定的mRNA儲存和最有效的mRNA遞送。 8表示其烷基主鏈長度為8個碳原子， 6表表示其烷基側鏈長度為6個碳原子。
然后，研究團隊使用這種CL4F8-6LNP進行體內基因編輯，攜帶Cas9mRNA和sgRNA的CL4F8-6LNP的單次劑量為2.5mg/kg時，可實現54%的基因組編輯和77%的蛋白質表達降低。

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該研究表明，具有高度對稱性的支化型可電離脂質有助于LNP的高效細胞內遞送和穩定性。這一基于支化型脂質的研究數據有望為未來合理的脂質設計和有效的基因治療提供見解。
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