Nature：蔡立慧團隊揭示阿爾茨海默病基因APOE4是如何破壞大腦的，并找到潛在療法 _健康小知識

作者：生物世界
撰文丨nagashi
編輯丨王多魚
排版丨水成文
阿爾茨海默病（Alzheimer'sdisease ， AD），俗稱“老年癡呆癥” ，是一類主要發生于老年人且以進行性認知功能障礙、行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變。隨著人類平均壽命的增長，阿爾茨海默病的患病率也在不斷上升。
中國老齡協會發布的數據顯示，我國60歲及以上老年人中阿爾茲海默病患者約有1507萬，對家庭、社會造成巨大負擔。遺憾的是，盡管科學界在老年癡呆癥上投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的治療方案來預防或治愈阿爾茨海默病。
2022年11月16日，美國麻省理工學院（MIT）蔡立慧團隊在Nature上發表了題為：APOE4impairsmyelinationviacholesteroldysregulationinoligodendrocytes的研究論文。
該研究構建了阿爾茨海默病最強的遺傳風險因子——APOE4在衰老人類大腦中的轉錄作用的單細胞圖譜，并建立了APOE4、膽固醇、髓鞘形成和記憶之間的功能聯系，為阿爾茨海默病的治療提供了機會。

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論文通訊作者、MIT神經科學家蔡立慧教授表示，這篇論文通過對死后人類大腦的單細胞測序清晰地表明， APOE4以一種基因型特異性的方式對不同腦細胞類型產生非常明顯的影響。令人鼓舞的是，這項研究已經在小鼠模型上觀察到了挽救少突膠質細胞功能和髓鞘形成的方法。
遺傳變異是阿爾茨海默病最主要的危險因素，全基因組關聯分析研究表明， APOE4是阿爾茨海默病最強的遺傳風險因子， 40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4 。當有一個拷貝的APOE4時，阿爾茨海默病患病風險將增加3倍，當兩個拷貝都是APOE4時，患病風險將提高8-12倍。
多項研究發現， APOE4與β-淀粉樣蛋白沉積增加、tau蛋白過度磷酸化和聚集、認知能力下降加速相關。然而， APOE4介導這些效應的機制還不完全清楚。因此，闡明APOE4誘發阿爾茲海默病的分子機制和細胞途徑，對預防和治愈阿爾茲海默病十分重要。
APOE是一種脂質和膽固醇轉運蛋白， APOE4是其中一種等位基因形式，它改變了脂質結合區域的可及性，從而干擾了膽固醇和脂質的轉運能力。為了更全面地了解APOE4對人腦的影響，研究團隊首先對32名死者的前額葉皮層（大腦的認知中心）組織進行了單細胞核轉錄組測序（snRNA-seq）。

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細胞類型特異性APOE4相關通路的改變這些死者可分為兩類——APOE4等位基因攜帶者與非攜帶者。分析結果表明， APOE4與人類大腦所有類型的細胞廣泛的基因表達變化有關，且顯著改變了與膽固醇穩態和轉運相關的信號通路。

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APOE4改變了人類大腦少突膠質細胞中的膽固醇穩態和定位
不僅如此，研究團隊還通過對死后人腦、誘導多能干細胞（iPS）來源細胞和靶向替代小鼠的組織學和脂質組學分析進一步佐證。他們發現，具有APOE4的細胞傾向于將膽固醇囤積在內部細胞器內，它們排出相對較少量的膽固醇，這使得他們不太容易形成髓鞘。這些研究結果表明：1）APOE4改變了人和小鼠少突膠質細胞中膽固醇的生物合成、運輸和定位，導致膽固醇異常沉積；2）APOE4與內質網應激和髓鞘形成減少有關。

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APOE4會導致小鼠和人類的髓鞘形成受損
那么，如果我們能消除APOE4對膽固醇轉運的影響，是否就能治愈其誘發的阿爾茲海默病呢？基于此，研究團隊使用藥物環糊精處理攜帶APOE4的細胞，環糊精可以促進膽固醇的去除，這有助于恢復髓鞘的形成。他們還發現，在含有兩個APOE4拷貝的小鼠中，環糊精能將膽固醇排出大腦，改善膽固醇向髓鞘的轉運，并提高小鼠的認知能力。