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暨大團隊發現“減肥”新靶點！易瘦體質、躺著就瘦能成真？( 三 )


廣州日報：能講述一下當時發現IL-27與肥胖相關性的過程嗎？
王倩：最開始 ， 我們這個課題其實是想探究IL-27影響脂肪肝的部分機理機制 ， 當時我們很好奇 ， 為什么有的人不肥胖 ， 但是也會存在脂肪肝 。 但是在實驗過程中我們發現了一個有趣的現象 ， 就是同時對一批小鼠進行高脂飲食喂食 ， 不具有IL-27細胞因子的小鼠隨著年紀的增大 ， 會胖得比其他正常小鼠更加突出 。 正常小鼠可能重20~30克 ， 但是這類小鼠的體重可以達到40~50克 。
后來 ， 尹教授也有讓他的美國耶魯大學的同事觀察 ， 并和美國的院士交流老鼠是否存在這個表型；國內清華大學也有做關于IL-27實驗的學生 ， 從其他實驗室我們都陸續都得到了驗證；甚至后續尹教授聯系了珠海市人民醫院 ， 收集了幾十份肥胖患者的樣本 ， 我們也同樣發現 ， 這批肥胖患者的IL-27水平更低 ， 但是在經過手術治療肥胖后 ， 他們體內的IL-27水平會升高 。
除此之外 ， 這批小鼠在寒冷刺激實驗中也表現出明顯的易感性 。 小鼠的正常體溫通常是37~38攝氏度 ， 寒冷實驗室的溫度大概是0~4攝氏度 ， 我們原本預計做48小時實驗 ， 每隔兩小時進去測一次 ， 最后發現其他小鼠體溫下降還算均衡 ， 但是缺乏IL-27的小鼠 ， 體溫下降卻非常快 ， 最后不到10小時這批小鼠就全部“犧牲”了 。 所以 ， 尹教授和我們就想到 ， 是否IL-27可以直接靶向脂肪細胞來促進產熱 ， 改善肥胖進程呢？
廣州日報：當時你們很快發現了表型 ， 卻花了五年時間弄清這個機制 。
尹芝南：是的 。 一開始發現的時候我們非常興奮 ， 因為目前主流上對于IL-27的研究主要是在免疫系統領域 ， 于是我們寫信給《自然》雜志進行預投稿 ， 闡明了這個情況 。 主要是詢問他們對我們的大體工作感不感興趣 ， 沒想到真的收到了回信 ， 大致意思是說我們的發現很有意思 ， 但是機制必須做清楚 ， 于是我們一直在做機制 。
廣州日報：那你們怎么想到從免疫細胞跳轉到對脂肪細胞的研究？
尹芝南：在西方醫學看來 ， 肥胖就是一種炎癥 。 實際上 ， 肥胖的根本原因是卡路里的攝入超過消耗 ， 引起能量以脂質的形式在脂肪細胞中堆積 ， 而免疫細胞深度參與此過程 。
一開始我們是按照傳統思路 ， 研究IL-27對巨噬細胞中的抗炎作用 。 當時我們構建了IL-27Rα的條件性敲除小鼠 。 很意外的發現 ， 在T/B細胞（Cd2-CreIl27raf/f）和巨噬細胞（Lyz2-CreIl27raf/f）中特異性缺失IL-27Rα都不影響小鼠對高脂誘導肥胖的易感性 。 所以我們才想到 ， IL-27是否還有其他未被發掘的響應細胞？
之后我們又利用IL-27Rα全身性敲除小鼠開展了骨髓嵌合實驗 ， 并進行了高脂飼喂或寒冷刺激；結果發現 ， IL-27信號主要通過非造血系統來源的細胞來影響產熱與肥胖進程 。 我們就猜想 ， IL-27是不是可以直接靶向脂肪細胞來促進產熱 ， 改善肥胖進程呢？
為了驗證上述假設 ， 我們首先分離了脂肪組織中的脂肪細胞組分 ， 驚喜的發現了上面確實有IL-27Rα的表達；對體外分化的原代脂肪細胞進行免疫熒光染色 ， 也可以觀察到IL-27Rα的陽性表達；并且IL-27處理體外分化的脂肪細胞可以上調UCP1的表達 。 于是他們又再次構建了脂肪細胞上特異性缺失IL-27Rα的小鼠（Adipoq-CreIl27raf/f）和棕色/米色脂肪細胞特異性缺失IL-27Rα的小鼠（Ucp1-Cre-ERT2Il27raf/f） ， 這些小鼠也的確表現出對肥胖誘導和寒冷刺激實驗的易感性 。 這些結果表明IL-27確實可以直接靶向脂肪細胞以促進產熱、減輕肥胖 。

暨大團隊發現“減肥”新靶點！易瘦體質、躺著就瘦能成真？