肺癌是全世界范圍發病率最高的惡性腫瘤之一 ， 近年來 ， 隨著胸部CT篩查和體檢的普及 ，磨玻璃影（GGO）和肺結節的檢出率逐年增高 ， 引起臨床上的廣泛重視[1] 。
GGO是指CT圖像上觀察到的一種和周圍肺組織相比密度輕度增加的陰影 ， 但其內的支氣管血管束仍可顯示 。 GGO可見于多種肺部疾病 ， 如炎癥、水腫、出血、纖維化及腫瘤等 ， 其中最常見的是炎癥和早期肺癌 ， 因此 GGO常常被認為是早期肺癌的標志 。
多項研究表明 ， GGO型肺癌具有獨特的惰性生物學行為 ， 普遍進展緩慢 ， 預后良好[2] 。 然而 ， GGO的惰性生物學行為的機制尚未完全闡明 ，人們對 GGO分子和免疫學特征也知之甚少。
近日 ， 由北京大學人民醫院胸外科的王俊院士領銜的團隊在 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 上發表了重要研究成果[3] 。 他們 首次利用多組學分析方法 ， 開展了一項關于GGO的前瞻性隊列研究 。
論文首頁截圖
這個研究納入了101名疑似肺癌且需接受手術治療的肺結節患者 ， 通過影像學三維重建技術精確測量肺結節的磨玻璃成分和實性成分大小 ， 將這些肺結節分為純GGO（NSN）、GGO與實性成分混合（PSN）和實性結節（SN） ， 其中含有磨玻璃成分的有31名患者 。 術后 ， 研究人員發現 ， 有87名肺癌患者 ， 剩余14名是良性結節患者 。
研究人員同時采集了患者的手術組織和配對外周血 ，基于靶向基因組、轉錄組、免疫組和循環腫瘤DNA（ctDNA）測序進行多組學分析 ， 來描繪GGO的分子和免疫學特征 ， 對GGO和實性肺結節進行對比 。


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研究流程圖
他們發現 ，良性結節未檢測到突變 ， GGO型肺癌的腫瘤突變負荷比實性結節的肺癌更低 ， 隨著磨玻璃成分的減少 ， 基因突變的發生率逐漸增加 。 轉錄組分析表明 ，與實性結節相比 ， GGO的免疫微環境和免疫通路處于低活躍狀態 。
免疫組化分析表明 ，GGO的免疫細胞亞群浸潤更少（p=0.025） ， 參與免疫激活 （如CD8A、IFN-γ和CYT等）和免疫調節 （如CXCL5、CXCL6、CXCL8、CCL20、CXCL13、CXCL1和CXCL9）的基因表達顯著降低 ， Th （輔助性T細胞）2相關的基因表達上調 ， Th1相關的基因表達 （如IFN-γ和TNF-α）下調 ， CD4+、CD8+和Treg細胞浸潤減少 。 科學家們由此推測 ，GGO型肺癌免疫耐受的原因可能是由于GGO中的Th1/Th2免疫反應向Th2偏移 。
【玻璃|肺磨玻璃結節的免疫微環境特征，首次被中國科學家通過多組學方法破解了！】另外 ， T細胞受體（TCR）測序表明 ，組織中GGO的T細胞克隆與擴增與良性結節相似 ， 比實性結節更低 ， 主要的10種T細胞克隆擴增也是如此 。 而在血液中 ， 良性結節、GGO與實性結節三組患者的T細胞多樣性、T細胞克隆擴增比例無明顯差異 。
以上結果說明 GGO的總體免疫活躍性比實性結節低 。


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不同GGO狀態的分子和免疫微環境特征
另外 ， ctDNA分析表明 ，GGO患者的cfDNA濃度與良性結節相似（p=0.45） ， 顯著低于實性結節（p=0.048） 。 采用組織先驗（tumor-informed）策略檢測血漿中的cfDNA突變 ， 發現GGO患者的檢出率（27%）低于實性結節（49%）（p=0.076） 。 外周血中ctDNA的釋放與腫瘤中的實性成分的大小有關 ， 進一步說明GGO型肺癌更少釋放ctDNA入血 。


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