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精準檢測與高效治療融合，開啟ALK突變肺癌全程管理新時代( 二 )


Q
醫學界：在ALK融合陽性NSCLC的全程管理中 ， 該如何排兵布陣 ， 用好現有靶向藥物？
蔡玲教授：ALK突變的靶向治療目前已經全面鋪開 ， 臨床探索可以分為圍術期管理、一線治療研究和后線治療探索三大方面 。 首先在圍術期管理中 ， 基于ALK-TKI類藥物的良好療效 ， 以及EGFR-TKI在輔助治療中取得的成功 ， 已有研究探索靶向新輔助治療在ALK突變NSCLC中的價值 ， 如2代ALK-TKI的輔助治療臨床III期研究 ， 多隊列模式新輔助治療的NAUTIKA-1研究、新輔助+輔助全程的意大利ALNEO研究等臨床試驗 ， 結果都值得期待 。
而在一線治療方面 ， 阿來替尼是目前美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）三大指南一致推薦用于ALK融合陽性晚期NSCLC患者治療的優選方案 。 在臨床III期研究和真實世界研究中 ， 阿來替尼一線治療的中位PFS可達34-40個月 ， 用于我國患者的ORR可達75-90%（一/二線治療均有） 。 此外 ， 阿來替尼是目前唯一公布臨床III期研究有OS明確獲益數據的藥物 ， ALEX研究中阿來替尼組的5年生存率達到62.5% ， 意味著一半以上的患者能夠存活超過5年 ， 長期生存獲益明確 。
除阿來替尼外 ， 恩沙替尼等第二代藥物及第三代藥物洛拉替尼 ， 也在一線治療中有較好的中位PFS數據 ， 使ALK突變的一線治療整體進入“2+X”時代 ， 但其它藥物尚未體現OS明確獲益 。 此外 ， 不同ALK-TKI類藥物的入腦能力存在差異 ， 阿來替尼的血腦屏障透過率高 ， 因此對腦轉移灶的控制和預防效果較好 。 在治療中國患者的真實世界研究中 ， 阿來替尼的顱內ORR可達82.4-95.6%（一/二線治療均有） 。
而ALK突變的后線管理 ， 則主要取決于患者具體耐藥機制 ， 尤其是二代藥物治療后發生的耐藥點突變 ， 對不同TKI治療的敏感性 ， 后線治療的臨床探索多為小規模研究 ， 如J-ALTA等研究報告的ORR整體約為30-40% ， 中位PFS為6-7個月 。 阿來替尼目前是我國ALK突變患者一線治療的主力 ， 因此也需要明確其耐藥后的解決方案 ， 臨床應根據患者病灶進展情況及檢測結果 ， 選擇最為合適的處理方案 。
【精準檢測與高效治療融合，開啟ALK突變肺癌全程管理新時代】張蘭軍教授：從第一代靶向藥克唑替尼 ， 到阿來替尼等新一代TKI類藥物 ， ALK融合的靶向治療效果出色 ， 與精準檢測密不可分 ， 因此需要將精準檢測與靶向治療全面融合 。
孫浩教授：隨著研究的深入和新藥不斷問世 ， 臨床中可以考慮依據EML4變體、合并TP53等共突變的情況 ， 將ALK突變患者作進一步細分 ， 但由于相關治療方案尚處在探索階段 ， 1目前臨床工作者可做的仍然還是收集數據、評估預后意義等工作 。
邱詩林教授：目前受到醫保政策、醫療水平、患者治療意愿等因素的影響 ， 我國各地醫院對ALK全程管理的思路存在差異 ， 有地區仍使用第一代向第二代、第三代TKI類藥物遞進的方案 ， 但另外一些地區已經全面推開以阿來替尼為主的“2+X”TKI治療模式 ， 也是我個人傾向的方案 。 不過 ， 我們在臨床中也會遇到一些棘手情況 ， 如患者耐藥后出現爆發式進展 ， 甚至發生組織學轉化等 ， 需要更加個體化的管理方案 。
張緒超教授：對一些特殊的ALK突變NSCLC人群 ， 如孕期確診、合并乙肝感染等我國常見的情況 ， 臨床工作者應注意匯總病例、分析治療相關的經驗教訓 ， 以便給更多中國醫生提供治療參考依據 。
張緒超教授總結指出 ， ALK突變目前的檢測手段多樣 ， 不同手段各有優劣 ， 但NGS檢測是未來最重要的發展方向 ， 而以目前ALK-TKI類靶向藥的“三代同堂”局面 ， 優化藥物的排兵布陣 ， 盡可能實現精準治療 ， 則是改善患者長期預后的關鍵 。