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臨床研究|何勇醫生：我與“神藥”二甲雙胍的“8年抗戰”

飲水胃食管反流迷走神經喝水進食咀嚼

作者：陸軍軍醫大學大坪醫院 何勇
【 臨床研究|何勇醫生：我與“神藥”二甲雙胍的“8年抗戰”】終于得到了clinical cancer research 的接受函，雖然比預想中的目標低了些，但是備受煎熬的心還是得到了慰藉，8 年可謂艱苦的努力，終于也算畫上了可以接受的句號。
二甲雙胍是治療 2 型糖尿病的“經典”用藥，近年來，二甲雙胍被發現了多種新的用途，已經成為令人矚目的“神藥”。除了其份內的降糖作用外，研究者陸續發現二甲雙胍跨界發揮了很多意想不到的作用：改善多囊卵巢綜合征、改善腸道菌群、逆轉肺纖維化 、減肥作用、抗衰老、抗癌、預防霧霾引起的炎癥、治療部分自閉癥、協助戒煙 、逆轉認知障礙、心血管保護作用、治療脫發等。夸張點說：“只有你想不到，沒有二甲雙胍做不到的！”
但 2010 年我申請獲得二甲雙胍相關的第一個國家自然科學基金資助時，二甲雙胍還稱不上“神藥”。當時我說我在研究“二甲雙胍”的抗癌作用，可能別人聽說后都會在心里閃過一絲“輕視”！但是我就是和它杠上了，開始了對二甲雙胍的“8 年抗戰”。
首先，我們的基礎研究發現二甲雙胍與治療肺癌的靶向藥 EGFR-TKI 聯用，在體外和動物實驗中可顯著逆轉 TKI 的耐藥性，延長動物存活。研究結果于 2014 年 5 月發表于Clinical Cancer Research。在開展基礎研究的同時，聯合國內六家醫院做了多中心回顧性分析。發現在糖尿病合并肺癌人群，二甲雙胍對EGFR-TKI 有延緩耐藥的作用，該研究結果于 2015 年 12 月發表于Cancer Letter。在研究中，我們一直想得到的一個答案是“二甲雙胍對非糖尿病人群是否也有增強 TKI 療效的作用”？

臨床研究|何勇醫生：我與“神藥”二甲雙胍的“8年抗戰”
文章插圖
利用業余時間為患者和家屬講解病情也是何勇的“工作”
申請得到了第三軍醫大學重大臨床科研項目支持，我們發起了“二甲雙胍聯合 TKI 改善晚期非小細胞肺癌 EGFR 敏感突變患者療效的研究”，這是一個隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究。不要說一個初入呼吸領域和肺癌圈的無名小輩，就是江湖前輩在沒有公司的支持和幫助下要開展一個這樣的研究，都可謂是“蜀道難……”?。∫驗闆]有經驗可循，可以說，每走一步，每個問題都是在摸索中前進，在摸索中去解決！
方案的設計、入排標準的確定、樣本量的計算、在臨床研究注冊網絡（clinictrials.gov）注冊（NCT01864681）、安慰劑的生產、監察公司的選擇和商議、藥品的編盲和發放、受試者權益保護、保險公司的尋找和保險的購買……諸多事宜，對我們來說都是從未接觸過的領域，必須一一學習和評估。然后就是祥林嫂式地推介項目，尋找合作中心，個中困難和周折，真的是難以言表。
不管是研究者還是患者，一開始對二甲雙胍開始都是難以接受的，因此最初入組很慢。這個過程是非常令人煎熬的！隨著我們大會小會的宣傳，也隨著全球二甲雙胍研究越來越多地開展，大家對二甲雙胍的抗癌作用也越來越熟知和接受，后期的入組就比較快了！甚至還有不少中心要求加入，但是由于經費的問題，我們只納入了 9 家中心加入研究，入組了 224 例患者。有的患者，沒有加入臨床研究，就自己買二甲雙胍來聯合服用。國外有好幾個患者家屬發來郵件，咨詢二甲雙胍的具體使用方法和注意事項?？梢哉f，這是全球第一個二甲雙胍延緩肺癌靶向藥物耐藥的臨床研究。我們的研究在臨床研究注冊網絡注冊（NCT01864681）公布后，這個項目的開展在國內外都得到了同行們的關注。研究設計獲得了梅斯醫學組織的臨床研究設計比賽第一名和全國非小細胞肺癌肺癌個體化診療“山茶花獎”。隨后，國外有幾個類似的研究相繼在臨床研究注冊網絡注冊，但是都不如我們的研究設計嚴謹。