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臨床研究|何勇醫生：我與“神藥”二甲雙胍的“8年抗戰”( 二 )

飲水胃食管反流迷走神經喝水進食咀嚼


2015 年 12 月我們最后一例患者入組完畢。由于是研究者自己發起的臨床研究，不像制藥公司的臨床研究，對研究者缺乏約束力，研究數據的錄入相對滯后?？梢哉f，這是研究者發起研究面臨的最大、最困難的問題。雖然各分中心的主要研究者都很積極和支持，但這些研究者本身的工作非常繁忙，難以督促手下的具體承辦人員及時錄入數據；或者是同時承擔了制藥公司發起的臨床研究，像我們這樣的研究自然就被放到了次要的位置；由于給監察公司的費用有限，監察公司對項目和數據的監察也較弱，發現了問題對研究中心也缺乏約束力，因此大大遲滯了研究結束的進度。直到 2018 年最終數據才錄入完畢并鎖庫，開始進行數據分析。
因為事先設計就采用了安慰劑對照的雙盲研究，患者及研究者并不知道究竟服用的是二甲雙胍還是安慰劑，因此研究數據是可靠的。大家都以為研究到這一步就大功告成了，沒想到接下來才是真正的考驗和煎熬！
數據由第三方公司進行統計分析。滿懷信心期待“神藥”的結果，沒想到統計分析出來是個居然陰性結果?。?！為什么會這樣？“萬能的神藥”為什么沒有顯示出其神奇的效果？究竟是數據管理、藥物編盲、統計分析還是其他環節出了問題？一個環節一個環節反復確認，甚至對編盲的實驗用藥進行了藥物抽樣和成分分析，結果都證實這些環節沒有問題。同時，二甲雙胍組的不良反應發生率還是較安慰劑對照組更高。的確是個陰性結果！接受這樣一個結果是非常困難的！雖然大家都說陰性結果同樣具有重要的科學意義，但實際上大家都明白這是自己安慰自己，陽性結果才是大家的期待！這一點在我們后期的投稿過程中讓我們體會得異常深刻！很多的評閱人都是因為陰性結果的臨床意義較小而拒稿。
就在我們對數據進行反復分析期間，2018 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會發布了一項研究，證實對于 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者，二甲雙胍和一代或二代 EGFR-TKI 聯用的療效好于單獨使用 EGFR-TKI。好多同道都以為是我的研究發布了，紛紛短信問候和恭喜。我一一解釋，這不是我的研究 ! 但我不好說出自己心里的苦啊！在對這個研究和我們的研究進行了反復的比較和思考后，我們認為這個研究是開放研究，研究設計上存在不少可能干擾結果判斷的因素；而我們的研究是個盲法隨機對照研究，入組的患者也盡可能排除了干擾因素，數據管理和分析都由第三方完成，因此，我們的結果更可信、更可靠。

臨床研究|何勇醫生：我與“神藥”二甲雙胍的“8年抗戰”
文章插圖
何勇（右一）在海拔 5300 米的高原為戍邊戰士巡診查體
接下來開始了文章的撰寫，這個過程也是非常煎熬的。課題小組每個人分工對不同論點的文獻進行檢索和整理，充分了解全面的研究現狀，并對我們的陰性結果做出合理的解釋和推論。文章反反復復修改了很多稿，前后花了 3 個多月的時間才基本成稿！
然 后 開 始 了 投 稿 ! LANCET oncology、JAMA oncology、Journal of clinical oncology 等目標期刊投下來，有的編輯部委婉地表達了陰性結果對臨床指導價值不大，有的同意以短篇的形式發表。但是一個做了 8 年的研究，有那么多中心，那么多研究者參與了該研究，如果一個短篇，可能難以給合作伙伴一個交代！其中Journal of clinical oncology 的幾個外審評閱人，幾乎都給與了積極的意見，唯有一個評閱人，可能是統計方面的專家，提了很多統計分析方面的問題。這就是我們的短板了，經反復和監察公司的統計分析師溝通，并尋求了臨床研究的行家幫助，我們對評閱意見進行了逐一的回答，回復內容達到十幾頁。但是，經過二次評閱，編輯部還是決定不能錄用。為了研究結果能盡快發表，我們決定直接投