1. 首頁 > 生活雜燴 > 健康養生 > >

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現

科學口腔腸道基因組激酶微生物腸道菌群樣品阿卡波糖阿卡波Donia糖激酶mak

阿卡波糖 ， 2型糖尿病常用的降糖藥 ， 萬萬沒想到還是被腸道菌群打敗了 。
美國普林斯頓大學的Mohamed S. Donia教授及其團隊和其他合作單位 ， 在頂級期刊 《自然》雜志上發表重要研究成果[1] 。
他們通過宏基因組測序結合生物化學以及結構學等實驗分析 ， 發現 部分人群的口腔和腸道中天然存在抑制阿卡波糖活性的細菌 ， 它們 通過表達阿卡波糖磷酸酶使之失活 ， 減弱了阿卡波糖控制血糖的效果 。

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現
文章圖片

▲ 文章封面截圖
【激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現】2019年在中國市場銷售額達75億的阿卡波糖片 ， 糖尿病患者肯定不會陌生 。 其成分阿卡波糖是一種復雜低聚糖 ，可以競爭性結合腸道中的α-葡萄糖苷酶（包括唾液淀粉酶和胰淀粉酶）并抑制其活性 ， 從而中止或減緩麥芽糖、異麥芽糖、淀粉及蔗糖等碳水化合物的分解 ， 降低產物葡萄糖的形成和吸收 ， 緩解餐后高血糖 ， 達到降低血糖的作用[2] 。
阿卡波糖本身無法被人體吸收或利用 ， 僅在腸腔中發揮作用 。 然而除了人體細胞之外 ，腸道菌群也可以表達α-葡萄糖苷酶 ， 這么一來這些細菌對碳水化合物的利用也受到了阿卡波糖影響 。 科學家們已經發現 ， 服用阿卡波糖會造成腸道中代謝產物環境的改變 ， 影響腸道菌群的結構 。
這真是菌在腸中坐 ， 鍋從天上來 。 腸道菌群定然不會坐以待斃 。
果不其然 ， 科學家已經發現 有些類別的細菌在病人服用阿卡波糖后的豐度更高[3] ， 但具體是哪些菌株通過何種機理適應了新的環境 ， 菌群的改變對糖尿病的治療有正面還是負面的影響還不清楚 。

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現
文章圖片

工業上用來生產阿卡波糖的是一種 放線菌屬的工程菌 Actinoplanes sp. SE50/110 ， 它自身可以表達一種阿卡波糖激酶（AcbK） [4] ， 對阿卡波糖進行磷酸化從而抑制其活性 ， 這樣一來 Actinoplanes sp. SE50/110就可以在生產阿卡波糖的同時 ， 正常利用寡糖進行新陳代謝 。
研究人員由此想到的是 ， 會不會那些豐度變高的細菌同樣表達了阿卡波糖激酶呢？
NCBI數據庫里已經有大量的人類口腔拭子、生殖道拭子和糞便樣品的宏基因組測序數據 ， 在3212份樣品中 ， Donia團隊比對出 82種微生物編碼的碳水化合物激酶（基因名mck1-mck82） ， 其中3個是土壤微生物表達的阿卡波糖激酶 （基因名AcbK ， GacK ， ScatK） ， 另外有21個碳水化合物激酶和阿卡波糖激酶呈高度同源性 。

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現
文章圖片

▲ 腸道菌群來源mak基因系統發育樹（左）以及部分Mak磷酸化阿卡波糖的酶催化效率（右）
接下來 ， Donia團隊在大腸桿菌種表達了其中9個與阿卡波糖激酶同源的碳水化合物激酶基因 ， 并拿到了純化后的蛋白 ， 與阿卡波糖和ATP共孵育 ， 再用高效液相色譜-質譜聯用 （HPLC-MS）檢測阿卡波糖的磷酸化的速率 。
其中 8個碳水化合物激酶表現出磷酸化阿卡波糖的能力 ， 速度分別是陽性對照 Actinoplanes sp. SE50/110來源的阿卡波糖激酶AcbK的1/17到2倍。 這8個基因及其對映的激酶被定義為 腸道菌群來源的阿卡波糖激酶（microbiome-derived acarbose kinases, Maks） 。
當Donia團隊回看這8種經鑒定的maks在那3212份樣品中的陽性率時 ， 他們發現在 幾份口腔拭子樣品中存在maks（至少一種）的比率最高 ， 能達到59%（144/243）甚至94%（249/264） ， 主要來自放線菌門的 Actinomyces oris , 厚壁菌門的 Solobacterium moorei 以及梭桿菌門的 Leptotrichia trevisanii。 Maks在糞便樣品中檢出的比率較低 ， 其中mak16是唯一一個只出現在糞便而非口腔樣品的阿卡波糖激酶 ， 其來源是厚壁菌門的 Turicibacter sanguinis， 攜帶mak16的糞便樣品約為4-11% 。