1. 首頁 > 生活雜燴 > 健康養生 > >

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現( 二 )

科學口腔腸道基因組激酶微生物腸道菌群樣品阿卡波糖阿卡波Donia糖激酶mak


接下來 ， Donia團隊解析了口腔樣品中出現率最高的Mak1與工程菌AcbK的三級結構 ， 并通過一系列酶學實驗證明 二者具有相似的催化活力 ， 對阿卡波糖的結合具有特異性 ， 結合方式也類似 。
此外 ， 他們還發現 被磷酸化的阿卡波糖 ， 不再具有抑制唾液淀粉酶和胰淀粉酶的能力 。 當在口腔細菌 Actinomyces viscosus 中插入mak1基因后 ， 該細菌更能抵抗阿卡波糖 ， 利用碳水化合物的能力和生長速率都更高 。

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現
文章圖片

▲ Mak1與AcbK的三級結構（上） ， 阿卡波糖分別與Mak1、AcbK共孵育后對淀粉酶的抑制效果（中） ，Actinomyces viscosus 表達mak1前后在阿卡波糖作用下的相對生長繁殖速率（下）
那么問題來了 ， 如果腸道菌群能抑制阿卡波糖的活性 ， 是否會影響阿卡波糖對糖尿病的治療效果？
Donia團隊又通過宏基因組測序 ， 分析了16名接受阿卡波糖治療的二型糖尿病患者的糞便樣品 ， 發現 8名患者呈阿卡波糖磷酸酶基因（mak）陽性 ， 而這8人在治療過程中較另一組患者呈現更高的糖化血紅蛋白（HbA1c）（阿卡波糖治療28、56、84天）和更高的空腹血糖（阿卡波糖治療84天） 。
顯然 ，腸道菌群表達的阿卡波糖磷酸酶弱化了阿卡波糖的治療效果 。

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現
文章圖片

▲ II型糖尿病患者接受阿卡波糖治療0-84天不同時間點的糖化血紅蛋白和空腹血糖指標
這項研究到此并沒有結束 ， Donia團隊又提出一個問題：為什么上述腸道菌或口腔細菌會表達阿卡波糖激酶？難道說人體內本就有內源性阿卡波糖或其類似物？
他們仍舊以工程菌 Actinoplanes sp. SE50/110表達的阿卡波糖合成酶基因為對照 ， 科學家們在口腔樣本的宏基因組測序結果中 ， 找到了與之高度同源的菌群來源阿卡波糖合成酶基因[4] ， 主要來自 Actinomyces sp. 。 而 這一酶的產物正是阿卡波糖類似物 ， 也被稱為內碳糖（endocarbose） 。
說白了 在我們使用阿卡波糖之前 ， 體內有的細菌就已熟練掌握對阿卡波糖類似物的合成 ， 而有的細菌早已學會通過磷酸化的方式消除阿卡波糖的影響 。
不得不說有菌群的地方 ， 就有江湖 。
當然了 ， 這個研究發現的現象和機制 ， 還需要在更大的臨床研究中證實 。 不過 ， 從個性化醫療的角度來看 ， 未來在使用阿卡波糖對糖尿病的治療中 ， 檢測 mak基因在糞便中的表達可能對療效的預測和藥量的調整具有指導意義 。
此外 ， 這項研究還提醒我們 ， 腸道菌群不僅對抗生素有耐藥性 ， 對調控代謝類藥物同樣有耐藥性 。 腸道菌群長期經歷復雜的代謝物競爭 ， 出現這一結果也是情理之中 ， 只能說我們對菌群的代謝活動還知之甚少 。因此在代謝類藥物的研發過程中我們要警惕它是否會被腸道菌群利用、改造或分解 ， 影響藥效的發揮 。

激酶|《自然》：腸菌“鈍化”降糖藥！科學家首次發現，口腔和腸道中特定微生物為了生存，能表達讓阿卡波糖失活的酶丨科學大發現
文章圖片

參考文獻
1. Balaich, J., Estrella, M., Wu, G. et al. The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose. Nature 600, 110–115 (2021).
2. Chiasson, J. L. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 359, 2072–2077 (2002).
3. Whang, A., Nagpal, R. & Yadav, H. Bi-directional drug-microbiome interactions of anti-diabetics. eBioMedicine 39, 591–602 (2019).
4. Wehmeier, U. F. & Piepersberg, W. Biotechnology and molecular biology of the alpha-glucosidase inhibitor acarbose. Appl. Microbiol. Biotechnol. 63, 613–625 (2004).