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魯勇|《自然》子刊：全面消除腫瘤中的免疫抑制細胞，終于實現了！

治療小鼠細胞腫瘤團隊處理現象抗體T細胞Treg魯勇-Dye

免疫檢查點抑制劑（ICB）目前已經應用于多種腫瘤的臨床治療中 ， 但是 ， 很多對ICB有反應的腫瘤在治療后期會出現耐藥現象 。
出現這種現象的原因之一是 ， 腫瘤微環境中存在大量免疫抑制性細胞 ， 如髓源性免疫抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和調節性T細胞（Treg）等 ，它們會顯著抑制細胞毒性淋巴細胞（CTL）的浸潤和功能 ， 導致腫瘤繼續生長 。
但是目前并不清楚免疫抑制性細胞具體是如何導致ICB獲得性耐藥的 ， 也 沒有去除這群細胞的特異性干預手段和藥物 。
近日 ， 美國 北卡羅來納州維克森林浸信會健康綜合癌癥中心的魯勇團隊 ， 在《自然》旗下著名子刊《自然·生物醫學工程》雜志上發表重要研究成果[1] 。
他們通過數據庫篩選出 在免疫抑制性細胞上特異表達的基因Nt5e（編碼CD73蛋白） 。 他們 設計了IR-700染料偶聯的光敏抗CD73抗體 ， 靶向殺傷表達CD73分子的腫瘤浸潤免疫抑制性細胞 ， 從而顯著改善ICB治療耐藥現象 。
據了解 ， 這項研究 首次實現了全面消除腫瘤中浸潤的免疫抑制性細胞 ， 找到了一個克服ICB治療中獲得性耐藥的有效策略 ， 具有重要的轉化意義 ， 為將來臨床試驗奠定了重要的基礎 。

魯勇|《自然》子刊：全面消除腫瘤中的免疫抑制細胞，終于實現了！
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▲ 論文首頁截圖
ICB能夠使腫瘤特異性T細胞重新活化 ， 恢復它殺傷腫瘤的能力 ， 因此這個療法廣泛應用于多種腫瘤的臨床治療中 。 遺憾的是 ， ICB治療效果十分有限 ， 比如在三陰性乳腺癌（TNBC）中有效率僅有4.7%；而且部分腫瘤還存在獲得性耐藥現象 ， 在治療后期腫瘤重新生長變大 。
腫瘤中浸潤的免疫抑制性細胞是腫瘤對ICB治療耐藥的重要推手 ， 它們會抑制CD8+T細胞功能 ， 促使腫瘤生長 。目前也有一些削弱這群細胞抑制T細胞功能的方法 ， 但往往缺乏特異性 ， 無法保證其他免疫細胞不受影響 。
為了解決這些問題 ， 魯勇團隊再次把目光集中到腫瘤中浸潤的免疫抑制性細胞 ， 他們從已發表的微陣列數據庫[2-4]中篩選出11個基因 ， 相比于其他免疫細胞 ， 這11個基因在免疫抑制性細胞中特異性高表達 ， 其中 表達差異倍數最高的是基因Nt5e（編碼CD73蛋白） 。
通過流式細胞技術分析 ， 魯勇團隊發現： CD73分子不僅在免疫抑制性細胞上高表達 ， 在一些腫瘤細胞（如4T1.2 ， EMT6）中也會表達 ， 但是在CTL、NK及DC細胞中幾乎不表達 。

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▲ 基因Nt5e（紅色）在免疫抑制性細胞中高表達
在免疫抑制性細胞上找到特異性表達的分子之后 ， 魯勇團隊就想：如果能特異性殺死這些細胞 ， 或許就能消除腫瘤的免疫逃逸 。
因此 ， 他們通過一種現有的 近紅外（NIR）光耗竭靶細胞的方法 ， 設計了一種IR-700染料偶聯的抗CD73單克隆抗體（αCD73-Dye偶聯物） 。 實驗結果表明 ， αCD73-Dye偶聯物能夠與CD73 + 細胞特異性結合 ， 并 在NIR（690nm）暴露下高選擇性地誘導CD73+ 細胞壞死性死亡 ， 而不會損壞相鄰細胞 。
那么這個抗體的真實殺傷力怎么樣呢？
體外實驗結果顯示 ， 在NIR的作用下 ， αCD73-Dye能夠快速殺傷免疫抑制性細胞 ， 以及表達CD73分子的腫瘤細胞 。
體內實驗結果顯示 ，αCD73-Dye+NIR處理能夠顯著降低腫瘤中Treg ， MDSC及TAM.M2等免疫抑制性細胞浸潤 ， 同時明顯提高腫瘤浸潤CD8 + T細胞占比 ， 重新塑造腫瘤中免疫細胞的浸潤比例。

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