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魯勇|《自然》子刊：全面消除腫瘤中的免疫抑制細胞，終于實現了！( 二 )

治療小鼠細胞腫瘤團隊處理現象抗體T細胞Treg魯勇-Dye


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▲ 質譜流式細胞技術（CyTOF）對不同處理組中各類腫瘤浸潤免疫細胞比例展示
既然αCD73-Dye+NIR處理能夠如此顯著改變腫瘤微環境中免疫細胞占比 ， 那么這種改變是全身性的 ， 還是僅僅局限于NIR照射的局部灶呢？這種處理對轉移處腫瘤能否也有同樣的作用呢？
他們驚訝地發現 ， OT-I T細胞不僅在左側照射側腫瘤內浸潤增多 ， 同時右側未照射側腫瘤內的浸潤也顯著增多了！而且小鼠兩側的腫瘤引流淋巴結中CD8 + T細胞均出現明顯增殖現象 。

魯勇|《自然》子刊：全面消除腫瘤中的免疫抑制細胞，終于實現了！
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▲ α-CD73-Dye+NIR處理使雙側腫瘤和引流淋巴結中CTL浸潤增多
除了模擬腫瘤轉移 ， 魯勇團隊還使用了4T1.2乳腺癌自發性轉移腫瘤模型 ， 該模型在腫瘤長到一定大小時會自發性地出現肺轉移 。 結果顯示 ，α-CD73-Dye+NIR處理同樣增加了肺部轉移瘤中CD8 + T細胞的浸潤比例。
【魯勇|《自然》子刊：全面消除腫瘤中的免疫抑制細胞，終于實現了！】這就說明 α-CD73-Dye+NIR處理引起的改變是全身性的 ， 不僅僅局限于照射的局部灶 。
最關鍵的問題來了 ， α-CD73-Dye+NIR處理究竟能不能改善ICB耐藥現象呢？
魯勇團隊將α-CD73-Dye+NIR和抗PD1抗體聯用（Combo）治療荷瘤小鼠 ， 發現Combo治療后 ，所有原發腫瘤都被消除 ， 沒有出現復發現象；而且也明顯改善了肺轉移情況 ， 顯著延長小鼠生存期 。
▲ 在Combo治療后 ， 所有原發腫瘤被消除且無復發
之前提到過 ， CD73分子主要表達在免疫抑制性細胞和腫瘤細胞表面 ， 那么在聯合治療時哪部分細胞才是靶向的關鍵呢？
魯勇團隊主要做了兩個實驗回答這個問題 。
首先 ， 他們在不表達CD73的胰腺癌模型Panc02中應用Combo治療 ， 結果是效果依然存在 ， 腫瘤生長仍然能被完全抑制 ， 這就提示了 腫瘤細胞表面的CD73分子并不重要 。
然后他們使用了Nt5e -/- 小鼠 ， 其腫瘤浸潤的免疫抑制性細胞表面CD73缺失 ， 結果發現Nt5e -/- 小鼠的腫瘤在治療后期再次出現耐藥現象 。 這就說明 ，免疫抑制性細胞表達的CD73才是聯合治療的關鍵 。

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▲ Nt5e -/- 小鼠的腫瘤在Combo治療后期再次出現耐藥現象
總而言之 ， 這個研究揭示了ICB免疫療法獲得性耐藥的潛在機制 ， 并提出了一種克服的策略 ， 即通過α-CD73-Dye光敏抗體+NIR輻照局部去除所有免疫抑制性細胞 ， 從而殺傷腫瘤 。
一旦這個療法用于臨床 ， 使用場景也非常廣泛 。局部NIR輻照可以直接靶向治療一些淺表腫瘤 ， 如皮膚癌、頭頸癌和乳腺癌 。 此外對體內腫瘤如胰腺癌來說 ， NIR輻照可以在內窺鏡引導下通過光纖擴散器進行 ， 靶向特定腫瘤部位并減少對正常細胞的潛在損傷 。

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參考文獻：
[2]. Li P, Spolski R, Liao W, et al. BATF-JUN is critical for IRF4-mediated tranion in T cells. Nature. 2012;490(7421):543-546. doi:10.1038/nature11530
[4]. Tuit S, Salvagno C, Kapellos TS, et al. Tranional Signature Derived from Murine Tumor-Associated Macrophages Correlates with Poor Outcome in Breast Cancer Patients. Cell Rep. 2019;29(5):1221-1235.e5. doi:10.1016/j.celrep.2019.09.067