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巨星隕落，紀念表觀遺傳學先驅David Allis教授( 二 )

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來自200升四膜蟲的發現
Grunstein教授的開創性工作表明組蛋白的乙酰化有助于基因控制 ， 但研究人員卻一直沒能在生化實驗中直接證明這種乙酰化的存在 。 直到1996年 ， Allis教授的突破性發現激起了千層浪 。
Allis教授的研究對象是嗜熱四膜蟲 。 這種生活在池塘的單細胞生物有兩個細胞核 ， 其中之一進行轉錄 。 Allis教授推論 ， 由于這個細胞核中的組蛋白被大量乙酰化 ， 其中必定含有一種能夠為組蛋白添加乙酰基的酶 。 于是他開始尋找這種酶 。
Allis教授團隊足足收集了200升四膜蟲 。 輔以一個巧妙設計的實驗系統 ， 他們找到了將乙?；鶊F附著到組蛋白上的蛋白質 。 對這種蛋白質進行的序列分析表明 ， 它與叫作GCN5的酵母蛋白非常相似 ， 后者是一種已知的轉錄共激活因子 。 后續的實驗證明純化的GCN5是一種能夠對組蛋白尾部特定賴氨酸進行乙酰化的酶 。
就這樣 ， 人們對染色質結構和基因調控之間關系的理解 ， 來到了一個新的層次 。
在Allis教授和其他科學家的共同努力下 ， 組蛋白乙酰化的研究領域在20世紀末迎來大爆發 。 人們首度認識到 ， 通過GCN5向組蛋白添加乙?；蛘呷コ阴；?， 分別可以增加或減弱基因活性 。
1996年 ， Allis教授還證實 ， 哺乳動物轉錄機器的一個核心組件能實現組蛋白的乙酰化 ， 其他科學家的研究也進一步證實酵母和四膜蟲中的這些現象在哺乳動物里同樣存在 。 2000年 ， Allis教授與德國馬普所的ThomasJenuwein教授合作發現 ， 一種已知的轉錄調控因子可以扮演酶的角色 ， 將組蛋白的賴氨酸甲基化 。 再后來 ， 人們還發現組蛋白可以被磷酸化 ， 或是被泛素化……
過去數十年的研究讓生物學家發現 ， 真核細胞中的組蛋白不僅是供DNA纏繞的結構 ， 更是DNA修飾和重構的活性平臺 。 通過重塑染色質結構 ， 被化學修飾的組蛋白能夠控制哪一段DNA能夠被讀取 。
巨星隕落，紀念表觀遺傳學先驅David Allis教授
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▲2018年 ， Allis教授在拉斯克獎頒獎典禮進行演講（圖片來源：洛克菲勒大學）
20多年間 ， 人類對組蛋白的認知發生了巨大的改變 。 今天 ， 基于組蛋白修飾的前沿進展不斷涌現 ， 加深我們對細胞功能與疾病機制的理解 。 如果沒有Allis教授的重要工作 ， 這一切都不會來得如此迅速 。
近些年來 ， Allis教授開始更多地關注組蛋白對人類疾病的影響 。 他發現了組蛋白變異與神經系統疾病的聯系 ， 最近還揭示了致命組蛋白突變導致罕見兒童腦部腫瘤的機制 。 Allis教授曾在接受采訪時說道：“在我徹底退休之前 ， 我希望能理解如何消除這些突變的毒性 。 為了患病的孩子 ， 我還希望能掌握更多知識 。 ”遺憾的是 ， Allis教授已經離開了我們 。 但當這個難題終有一天得到破解、為患病兒童帶去生的希望 ， 人們將不會忘記屬于Allis教授的豐碑 。
參考資料：
[1]Histonemodificationsandgeneexpression,RetrievedJan.10th,2023fromhttp://www.laskerfoundation.org/awards/show/histone-modifications-and-gene-expression/
[2]ProfileofC.DavidAllis.RetrievedJan.10th,2023fromhttps://www.rockefeller.edu/our-scientists/heads-of-laboratories/361-c-david-allis-ph-d/
[3]C.DavidAllis.RetrievedJan.10th,2023fromhttps://gruber.yale.edu/genetics/c-david-allis
[4]JamesE.Brownelletal.,TetrahymenaHistoneAcetyltransferaseA:AHomologtoYeastGcn5pLinkingHistoneAcetylationtoGeneActivation.Cell(1996).DOI:https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81063-6