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一代代藥王隕落，但EGFR靶點的黃金時代剛開始

健康知識養生常識

在非小細胞肺癌領域的爭奪戰中 ， EGFR靶點一直是兵家必爭之地 。
全球約35%非小細胞肺癌患者由EGFR突變引起 ， EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）的問世 ， 為非小細胞肺癌患者帶來了無限希望 ， 也為藥企帶來了巨大效益 。
然而 ， EGFR-TKI也有自己的弱點——耐藥性 。 從首款EGFR-TKI問世至今20余年 ， 其與耐藥性之間的斗爭一直未曾停止過 。
為了應對耐藥性問題 ， EGFR-TKI從一代升級到二代再到三代 ， 我們也隨之見證了一代代藥王的隕落 。 但EGFR也不是吃素的 ， EGFR基因不斷突變 ， 耐藥性問題持續存在 。
如今 ， EGFR-TKI已經進入第四代爭奪戰 ， 但這或許仍不是終點 ， 因為耐藥性問題幾乎是所有小分子藥物的癥結 。
藥物升級研發過程中 ， 藥效提升與耐藥性始終并存 ， 提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關鍵 。 目前 ， 在攻克EGFR靶點的路上 ， PROTAC、雙抗、ADC等新興技術都已經出發 。
那么 ， 在眾多的新技術中 ， 誰能攻下EGFR這座碉堡？
/01/跨不過去的耐藥性門檻
EGFR蛋白是體內細胞表面的一種蛋白質 ， 由EGFR基因表達產生 ， 也被稱為“表皮生長因子受體” 。
研究顯示 ， 在不少腫瘤中都出現了EGFR的過度表達、異常擴增、突變 。 尤其在非小細胞肺癌中 ， 更是經常檢查到過度表達和異常激活的EGFR 。 因此 ， EGFR成為了非小細胞肺癌治療的關鍵靶點 。
一代代藥王隕落，但EGFR靶點的黃金時代剛開始
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早在2002年 ， 針對該靶點研發的EGFR-TKI就已經問世 ， 提高了非小細胞癌患者的無進展生存期 ， 為患者帶來了福音 。 但EGFR-TKI也存在著一個不能忽視的問題：患者在接受EGFRTKI治療10至14個月后 ， 基本會出現耐藥性 。
EGFR-TKI耐藥性出現的機制可分為三種：靶基因突變、旁路信號通路激活和組織學轉化 。
其中 ， 最常見的是T790M基因突變 ， 約占所有亞型的50% 。 T790M突變會導致藥物不能與特定靶點結合 ， 從而喪失治療效果 。
為了解決這個問題 ， 研發人員對第一代EGFR-TKI進行了針對性迭代 ， 也就是第二代EGFR-TKI ， 但由于副作用較嚴重 ， 應用并不廣泛 。
解決耐藥性未盡的事業交到了第三代EGFR-TKI手中 ， 其能夠與位于ATP結合位點結合形成C797 ， 有效阻斷T790M突變的活性 。
在臨床試驗中 ， 以奧希替尼、阿美替尼為代表的第三代EGFR-TKI ， 對T790M突變具有很強的親和力 。 對于患者而言 ， 即便經歷第一/二代EGFRTKI治療失敗后 ， 三代EGFR-TKI仍然有效 ， 后者基本統治EGFR基因突變治療領域 。
從這個角度來說 ， EGFR-TKI是一代更比一代強 。 但是 ， 第三代EGFR-TKI也沒能逃過耐藥性的宿命 。
臨床顯示 ， 平均20個月左右第三代EGFR-TKI就會出現耐藥性 ， 主要原因是C797S突變 。 C797S突變同樣使得藥物難以與靶點相結合 ， 從而失去抑制EGFR激活的效果 ， 導致耐藥的發生 。
一代代藥王隕落，但EGFR靶點的黃金時代剛開始
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為了克服耐藥性問題 ， 正大天晴、貝達藥業、再鼎醫藥、迪哲醫藥等藥企的第四代EGFR-TKI已經在研發路上 。 這類EGFR-TKI不與ATP結合位點作用 ， 而是通過與變構位點結合 ， 以克服T790M和C797S突變帶來的耐藥性問題 。
那么 ， 第四代EGFR-TKI能KO耐藥性問題嗎？
目前看起來很難 ， EGFR-TKI的迭代速度 ， 總是滯后于耐藥性的產生速度 。 換句話說 ， 想要依靠打補丁式的藥物更新迭代 ， 并不能成為EGFR耐藥性問題的終極解決辦法 。
歸根結底 ， 耐藥性注定是小分子藥物難以突破的癥結 。 要想帶來更好的治療選擇 ， 思路可能需要進一步打開 ， 依靠一些新興技術的手段 。