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一代代藥王隕落，但EGFR靶點的黃金時代剛開始( 二 )

健康知識養生常識


/02/越聚越多的潛力選手
新興的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術 ， 就為EGFR耐藥問題提供了一種可能的解決辦法 。
與傳統小分子藥物不同 ， PROTAC藥物不需要與致病靶點緊密、長時間結合 ， 就能將致病靶點降解 。 致病靶點都消失了 ， 耐藥性的問題自然迎刃而解 。
國內方面 ， 在EGFRPROTAC上布局的藥企并不多 。 1月4日 ， 海思科HSK40118申報臨床 ， 成為國內首家申報EGFRPROTAC臨床的國內藥企 。 此外 ， 去年4月 ， 百濟神州曾公布了EGFRPROTAC專利 。
海外方面 ， C4Therapeutics在EGFRPROTAC布局較為靠前 ， 其CFT8919已經申報臨床 。 臨床前數據顯示 ， CFT8919能夠針對多種EGFR突變類型顯示療效 ， 包括L858R、T790M、C797S以及罕見EGFR突變等 。 具體來說 ， CFT8919給藥后有高達85%的突變體EGFR在腫瘤中被降解 。
不過 ， 目前EGFRPROTAC藥物仍然處于早期臨床階段 ， 最終其能否成功 ， 真正成為EGFR耐藥問題克星 ， 還要交給時間去證明 。
PROTAC之外 ， 其他新興技術雖然無法徹底解決耐藥性問題 ， 但也能為EGFR-TKI耐藥患者提供多重選擇 。
比如說雙抗 。 EGFR耐藥性的產生機制 ， 除了上文所述的基因突變 ， 還有MET、HER2、FGFR等旁路信號通路激活分布關系 。 理論上 ， 如果能夠同時抑制多條信號通路 ， 或許也能解決耐藥性問題 。
這就到了雙抗發揮作用的時候 ， 強生是EGFR雙抗領域的先行者 。 2021年5月21日 ， FDA批準強生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市 ， 用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌 。
在名為CHRYSALIS-2的臨床試驗中 ， Amivantamab聯合拉澤替尼加卡鉑和培美曲塞對于所有患者的客觀緩解為50% 。 值得注意的是 ， 參加這項研究的患者中70%都是三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥患者 。
這意味著 ， 對于既往耐藥的患者 ， 即便多種治療方案失敗 ， 雙抗聯合療法也能發揮抗癌效果 ， 想象空間極大 。
基于此 ， 不少國內玩家也積極布局EGFR雙抗 。 目前岸邁生物、貝達藥業、嘉和生物的EGFR/c-MET雙抗 ， 已經啟動臨床 。
此外 ， ADC技術也頗有潛力 。 ADC可以將高度特異性的EGFR單抗與細胞毒性藥物結合 ， 精準靶向腫瘤細胞 ， 從而實現對EGFR-TKI耐藥癌細胞的精準攻擊 。
國內 ， 已有樂普生物、恒瑞醫藥、榮昌生物等藥企布局EGFRADC 。
未來 ， 在多種技術路徑的共同作用下 ， 曾經難以跨越的耐藥性問題或許也將變得有法可解 。
/03/誰能占領至高點？
一直以來 ， 腫瘤藥物市場有著得肺癌者得天下的說法 。 此言不虛 ， 肺癌是全球發病率最高的癌種之一 ， 患者規模群體龐大 。 據國際癌癥研究中心預計 ， 2021年全球新增肺癌患者227萬人 ， 中國新增患者95萬 。
而在爭奪肺癌市場的戰役中 ， 必定少不了EGFR這一關鍵靶點的爭奪 。 針對這一細分突變的患者數量也不在少數 。
具體來說 ， 肺癌中非小細胞肺癌占到了85% ， 其中又有35%是由EGFR突變引起 。 在國內 ， EGFR突變引起的非小細胞肺癌比例會更高 ， 約為50% 。
與之相對應的是EGFR-TKI領域廣袤的想象空間 。 根據弗若斯特沙利文的數據 ， 中國2020年EGFR-TKI市場規模達108億元 ， 到2025年這一數字將增長至368億元 。
事實上 ， EGFR-TKI的造富能力一直是有目共睹 。
過去 ， 最為人稱道的案例便是貝達藥業 。 在國內藥企還醉心于仿制藥研發式 ， 貝達藥業通過對第一代EGFR-TKI吉非替尼結構進行改造 ， 研發出埃克替尼 。
2011年 ， 首個國產第一代EGFR-TKI?？颂婺岢晒ι鲜?， 在隨后的十年里?？颂婺釣樨愡_藥業帶來了百億營收 。