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賽沃替尼一線治療晚期肺肉瘤樣癌患者，起效迅速、PFS達7個月( 二 )


MET被認為是繼EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC分子治療靶點 ， MET14號外顯子跳躍突變在NSCLC中占3%-4% ， 在肺肉瘤樣癌中占較高的比例 ， 為4.9%-31.8%；高加索人群中MET14號外顯子跳躍突變的發生率略高于日本人和中國人（3.0%-4.9%vs0.9%-2.8%）；在老年NSCLC患者中MET14號外顯子跳躍突變的發生率高于年輕患者；MET14號外顯子跳躍突變幾乎總是與其他基因突變互斥 ， 提示其代表一種獨立的腫瘤驅動基因[2] 。
該患者初診時 ， 行基因檢測 ， 顯示為MET14號外顯子跳躍突變 。 隨著賽沃替尼的長期治療 ， 經過7個月的無進展生存 ， 患者最終出現耐藥 。 腫瘤組織內的基因 ， 每時每刻都在發生新的突變 ， 各種治療手段都可能會影響突變發生的頻率和突變的位點也不一樣 。 因此 ， 在藥物耐藥、疾病進展以后 ， 需要酌情考慮再次進行基因檢測 ， 嘗試尋找其耐藥機制 。 本例患者第二次基因檢測發現出現新的BRAF基因擴增 ， MET14號外顯子突變豐度上升 ， MET擴增倍數增加 。 但MET抑制劑的耐藥機制較復雜 ， 目前正在進一步研究中 ， MET抑制劑耐藥后的治療方法 ， 也有待進一步探索 。
2021版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》指出 ， 對于晚期NSCLC患者 ， 推薦檢測MET擴增和MET14號外顯子跳躍突變等基因 ， 通過在腫瘤組織中進行單基因檢測技術或二代測序技術（NGS） ， 在若組織標本不可及 ， 可考慮檢測游離/循環DNA（cf/ctDNA） 。 該推薦為Ⅱ級推薦 ， 體現出國內肺癌專家對于MET靶點檢測的高度重視[3] 。
在精準醫療時代 ， 基因檢測為臨床上更為準確、有效的診療起到了積極的指導作用 。 期待未來基因檢測技術不斷突破 ， 為肺癌患者的精準治療保駕護航 。
專家點評
方健教授：傳統療法對MET14號外顯子跳躍突變肺癌的療效有限 ， 患者可從賽沃替尼治療中獲益
在賽沃替尼上市之前 ， MET14號外顯子跳躍突變的肺癌患者常用的治療方案為化療和免疫治療 ， 但是化療和免疫治療既往用于MET14號外顯子跳躍突變的療效有限 。 一項臨床研究結果顯示 ， MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者接受一線化療的中位OS僅為6.7個月 ， 遠低于驅動基因陰性患者的OS（11.2個月）[4] 。 另一項臨床研究中 ， 24例MET14號外顯子跳躍突變的NSCLC患者接受了免疫治療 ， 結果顯示免疫治療的客觀緩解率（ORR）為17% ， 中位PFS僅為1.9個月 ， 療效未達到預期[5] 。
本例患者為肺肉瘤樣癌 ， 肺肉瘤樣癌是一類罕見的NSCLC ， 早期患者是以手術為主的綜合治療模式 ， 但遺憾的是 ， 肺肉瘤樣癌對放化療不敏感 ， 且容易復發和轉移 ， 預后不良 ， 患者的治療需求遠未滿足 。
2021年《柳葉刀·呼吸醫學》雜志公布了一項賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變肺肉瘤樣癌或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究結果：在全部70例患者中 ， 獨立評審委員會評估的賽沃替尼治療的ORR為42.9% ， 疾病控制率（DCR）為82.9% ， 中位PFS為6.8個月 ， 中位OS為12.5個月[6] 。
值得注意的是 ， 肺肉瘤樣癌的患者比例高達36% ， 21%的患者出現腦轉移 。 亞組分析結果顯示 ， 肺肉瘤樣癌患者經獨立審查委員會評估的ORR為40.0% ， 中位PFS為5.5個月 。 腦轉移患者經獨立審查委員會評估的顱外ORR為46.7% ， DCR為93.3% ， 中位PFS為6.9個月[6] 。
基于賽沃替尼的研究成果 ， 2021版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》針對MET14號外顯子跳躍突變的用藥推薦 ， 在Ⅱ級推薦中指出賽沃替尼（3類證據）作為一線未用靶向治療患者的治療選擇 ， 為MET靶向藥物中推薦級別最高[3] 。
病例點評專家