抑郁癥|《科學》重磅：改善抑郁癥一天起效？“致幻蘑菇”有望變身抗抑郁速效藥

致幻劑是一類促使大腦快速進入幻覺狀態(tài)的 “快樂分子”，同時這類分子又極可能成為治療頑固抑郁癥的潛在良藥。
上海科學家深入研究了一類天然致幻劑——裸蓋菇素的致幻機理，從中找到了改造此類分子的靈感，研發(fā)出了不帶致幻作用、快速起效的抗抑郁藥在化合物。今天出版的《科學》雜志直接刊印了這篇重磅論文。

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探明機理
讓致幻劑不再致幻
抑郁癥已成為席卷全球的一種精神疾病，患者超過3億人，其中2/3患者有過自殺意念，約25%患者有過自殺行為。然而，現(xiàn)有抗抑郁癥藥物只對約一半患者有效，還必須地長期服用——短則兩周，長則半年，方能起效。而且，藥不能停，一旦停藥，抑郁癥就極易復發(fā)。
有沒有一種藥物可以快速起效，拯救瀕臨崩潰的抑郁癥患者呢？裸蓋菇素是一種天然致幻劑，存在于墨西哥的裸蓋菇和我國云南的小美牛肝菌中，分別俗稱“上帝的血肉”和“見手青”。2019年，它被FDA授予作為治療重癥抑郁癥和藥物抵抗性抑郁癥的突破性療法。2021年10月發(fā)布的二期臨床研究結(jié)果表明，它能夠在一天之內(nèi)極大改善抑郁癥患者的癥狀，且效果可以持續(xù)三個月以上。

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從2017年起，還在美國北卡羅來納大學教堂山分校從事博士后研究的汪勝，就想將裸蓋菇素改造成抗抑郁藥物。“看到二期臨床結(jié)果的那一刻，我堅定了自己的想法。”當時，他剛來到上海，在中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心組建起自己的實驗室，他把開發(fā)“讓致幻劑不致幻”，從中研發(fā)出抗抑郁速效藥，作為研究組的主攻方向。
在經(jīng)過了一系列周密的準備之后，剛來到汪勝門下的研究生曹冬梅承擔起了大量的一線研究工作。2020年3月，在新冠疫情最為緊張的時刻回到實驗室，課題研究取得了突破性進展，曹冬梅覺得自己的運氣“實在太好了”，在汪勝的指導下，在中心一流實驗環(huán)境的支持下，她很快摸索到了裸蓋菇素的代謝路徑——一方面與血清素2A受體結(jié)合，促使人體大量分泌“快樂分子”；一方面又受脂質(zhì)調(diào)控，激活血清素2A受體的一條下游信號通路，從而產(chǎn)生致幻作用。

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速效抗抑郁
新藥研發(fā)曙光顯現(xiàn)
弄清了裸蓋菇素的致幻機理之后，汪勝找到上海科技大學iHuman研究所研究程建軍研究組。這個以研究藥物分子結(jié)構(gòu)見長的小組，設(shè)計并合成出了一系列新的化合物，并從中篩選到IHCH-7086和IHCH-7079。
【 抑郁癥|《科學》重磅：改善抑郁癥一天起效？“致幻蘑菇”有望變身抗抑郁速效藥】“經(jīng)小鼠試驗證明，這兩種化合物沒有致幻效果，卻具備快速抗抑郁效果。”程建軍說，這些新的化合物，已經(jīng)與原先的致幻劑是不同的物質(zhì)，它們將會成為新一代非致幻快速起效的抗抑郁藥物的候選“苗子”，“一方面，我們將推動后續(xù)實驗，爭取使其早日成為造福抑郁癥患者的藥品；另一方面，我們還將繼續(xù)設(shè)計并合成更有效的藥物候選分子”。
《科學》雜志為該成果配發(fā)的評論提到：“這一成果為從致幻劑中挖掘起效迅速的新型抗抑郁藥物，開辟了新的方向和思路。”

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在汪勝看來，這是他邁出的第一步。在諸多致幻劑中，裸蓋菇素的成癮性是最小的，“如果要改造其他致幻劑，不僅需要找到它們的致幻機制，還要解決其成癮問題”。但他相信，在全球眾多杰出學者的努力下，拯救抑郁“蘑菇”，將會進展迅速。

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