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口服藥|新冠口服藥來了！“兩片兒見效”是不是夢？( 二 )

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在多款以注射形式出現的中和抗體藥物獲批緊急使用之后 ， 小分子口服新冠藥物姍姍來遲 ， 也就不奇怪了 。
全球首個獲批緊急使用的口服新冠藥物為美國默沙東的莫努匹韋 ， 2021年11月在英國獲得上市批準 ， 隨后美國輝瑞公司生產的新冠病毒治療藥物帕昔洛韋于2021年12月22日在美國獲批緊急使用 。 這兩款藥物隨后也獲得了以色列、加拿大等多個國家的使用許可 。
我國科研院所與企業聯合研發的新冠口服藥VV116于2021年12月30日在烏茲別克斯坦獲批上市 ， 在國內已經獲批進入臨床試驗 ， 預計年內通過臨床試驗后 ， 有望下半年啟動上市申請 。
中國的“116”能否成黑馬？
相關研發單位披露 ， VV116在臨床前藥效學研究中有不錯的表現 。 中國科學院上海藥物研究所研究員沈敬山等團隊在腺病毒小鼠模型上的試驗中發現 ， 口服VV116可使病毒滴度降低到檢測限以下 ， 并顯著改善實驗模型動物肺組織病理變化 。
在模型小鼠身上的試驗證明 ， VV116有成為特效藥黑馬的潛質 ， 服下后能大大降低體內病毒的載量 。
“上海藥物所作為主要研發力量研制的VV116 ， 目前看比較有希望成為新冠治療的有效用藥 。 ”鐘武表示了對這一國產小分子口服藥的信心 ， 他解釋 ， VV116攻擊新冠病毒的基本原理與瑞德西韋相似 ， 都是攻擊新冠病毒的核心酶 ， 瑞德西韋在美國等地的臨床治療效果表明 ， 這一藥物作用原理對新冠病毒是有效的 ， 而且VV116更大的優勢是做到了口服 。
從原理而言 ， VV116靶向新冠病毒的聚合酶（RdRp ， RNA依賴的RNA聚合酶） ， 通過破壞新冠病毒自我復制的流水線 ， “圍剿”病毒 。
具體是怎么做到呢？作為新冠病毒的核苷類似物 ， VV116可以偽裝成一個病毒需要的核苷酸 。 病毒入侵后會在人體細胞內“招募”各種生產物資 ， VV116偽裝“摻入”到關鍵的“零配件”核苷酸中 ， 當RNA聚合酶作為大的生產機器循環裝配新冠病毒時 ， VV116一進入就會導致大機器“卡殼” ， 使得病毒自我復制的流水線“罷工” ， 無法在人體內繁衍 。
對病毒蛋白大機器的運轉機理研究得越透 ， 零件、齒輪拆分得越精細 ， 那么小分子藥物“偽裝—進入—卡殼”的效率越高 。
2020年3月之前 ， 由于缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結構信息 ， 核苷酸類似物如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機制并不明確 。
兩年來 ， 中國科學家對于RNA聚合酶的運轉機理做了細致剖析 ， 可以說是“了如指掌” 。 我國饒子和院士團隊持續對新冠病毒的RNA聚合酶及其復合物的精密結構進行解析 ， 并不斷“拍下”其在“運轉”過程中的高清“照片” ， 通過冷凍電鏡技術找到核心靶點 ， 并闡明了相關藥物的作用機理以及副作用機理 。 例如 ， 2021年刊《細胞》刊文稱 ， 研究團隊發現了病毒竟可以通過“反式回溯”的方式對錯配堿基和抗病毒藥物進行“剔除” ， 這闡明了核苷酸類似物藥物（瑞德西韋）效果不良的分子機制 。
基礎研究中的發現 ， 幫助針對聚合酶的抗病毒藥物不斷優化 ， 將其“打磨”得越來越接近特效藥 。
特效藥的研發需要不斷打磨、不斷改進缺點 。 例如 ， 此前由于瑞德西韋可能會產生嚴重副作用 ， 世界衛生組織曾評估不建議使用該藥物進行治療 。 而VV116在保持了核苷酸類似物骨架的同時 ， 在化學基團的修飾和優化中做了關鍵性的工作 。 一系列臨床前安全性評價實驗顯示 ， VV116的安全性較好且無遺傳毒性 。
“通過分子水平上的基團改進和優化 ， VV116還解決了無法口服的問題 。 ”鐘武解釋 ， VV116作為全新的核苷類似物小分子 ， 口服以后不會被分解 ， 能夠快速進入血液 ， 發揮抗病毒作用 ， 大大提高了生物利用度 ， 這一點是其核心優勢 。