AlfredG.Knudson在1971年提出腫瘤發生的著名二次打擊假說 ， 認為第一次突變發生于生殖細胞 ， 第二次突變發生于出身后的體細胞 。 二次打擊假說同樣也適用于抑郁癥和自閉癥等神經精神疾病中 。
早期炎癥反應對中樞神經系統發育產生持久而深遠的影響 ， 成年后可能存在行為變化 。
其模型可簡化為：第一次打擊：在早期發育階段的炎癥損傷可能通過過度突觸修剪或小膠質細胞激活引起神經元可塑性異常；第二次打擊：壓力可以促進或抑制這種效應 ， 從而產生行為變化 。
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2021年7月7日中國科學技術大學生命科學與醫學部張智、晉艷和中國科學院徐林聯合研究團隊揭示了早期炎癥激活引起青春期抑郁的機制 。
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向出生后第14天的小鼠（發育關鍵期 ， P14）注射LPS模擬早期炎性反應 ， 在青春期（第45天）表現出抑郁樣行為 。 免疫熒光表明LPS刺激后扣帶皮層（ACC）腦區小膠質細胞數量增加、活性增強 。
在發育關鍵期注射LPS后在出生后第21天開始腹腔注射集落刺激因子受體的抑制劑（清除小膠質細胞） ， 結果發現這些早期經歷炎癥刺激的青春期小鼠并沒有出現抑郁樣行為 。 這就表明小膠質細胞介導的炎性反應介導青春期小鼠的抑郁樣行為 。
免疫熒光實驗進一步發現早期LPS應激后的青春期小鼠ACC腦區谷氨酸能神經元激活減少 ， 光纖鈣成像記錄也發現ACC腦區谷氨酸能神經元鈣離子活性也降低 ， 在體雙光子鈣成像也進一步證實早期炎癥應激后青春小鼠上述神經元活性的降低 。
研究人員發現激活ACC腦區谷氨酸能神經元 ， 即使發育期經歷過炎性激活 ， 青春期小鼠并不表現出抑郁樣行為 。 而正常小鼠中抑制該類型神經元后也表現出抑郁樣行為 。 這些結果表明ACC腦區谷氨酸能神經元活性低是引起青春期小鼠抑郁行為的關鍵基礎 。
早期LPS應激后的青春期小鼠ACC腦區的樹突棘密度降低 ， 微小興奮性突觸后電流降低 。 雙光子顯微鏡發現該腦區的樹突棘消失速率、形成速率均為對照組的三倍以上 。 這些結果表明早期LPS應激引起ACC腦區的突觸可塑性的紊亂 ， 并且這種障礙能夠長期存在 。
此外 ， 小膠質細胞和神經元樹突的接觸在早期LPS應激后增加 ， 更具體的是 ， 小膠質細胞吞噬突觸增多 。 在選擇性抑制小膠質細細胞活性后 ， 上述吞噬功能減弱 。
單細胞測序技術發現在LPS應激小鼠中Cx3cr1表達明顯增加 。 之前研究表明全敲Cx3cr1后小鼠的突觸修剪出現異常 ， 功能連接紊亂 ， 引起社交障礙 。
研究人員利用AAV病毒結合Cx3cr1-cre小鼠特異性敲除小膠質細胞上的Cx3cr1后能夠逆轉LPS引起的抑郁樣行為障礙 ， 同時伴隨著神經元功能和形態的恢復：ACC腦區神經元活性增加、樹突棘密度增加、微小興奮性突觸后電流增加 。
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而在小鼠剛剛出生后通過病毒特異性過表達Cx3cr1后 ， 在第45天時小鼠表現出抑郁樣行為的同時 ， ACC腦區神經元活性降低、小膠質細胞活性增加和吞噬突觸增多、樹突棘密度降低、微小興奮性突觸后電流降低 。 這就說明早期炎癥應激促進Cx3cr1介導的小膠質細胞吞噬突觸引起抑郁樣行為 。
總的來說 ， 本文揭示了發育期炎癥激活引起ACC腦區神經元活性過低、小膠質細胞吞噬該腦區突觸增多 ， 最終出現抑郁樣行為 。
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【參考文獻】
1.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.012