經驗分享：轉染環節對AAV基因療法GMP級生產的影響 _健康小知識

AAV基因療法在罕見病和遺傳病等領域的可行性和有效性為其贏得了全球越來越多的關注，加入賽道競爭的玩家也不斷增長，僅近一個月內就公開了多個里程碑消息。國際上進展最快的候選產品當數CSLBehring的etranacogenedezaparvovec（EtranaDez），于2022年3月28日宣布其上市申請已獲得EMA的受理，若獲批，該候選產品將成為B型血友病患者的AAV基因療法理想選擇。

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隨著許多研發企業涌現，展現比肩國際的創新潛力，國內AAV基因療法的討論度同樣愈發火熱。 2022年4月19-20日， NMPA接連通過了兩款國產AAV基因療法的臨床試驗申請（IND），分別來自天澤云泰和朗昇生物。在此之前，已涉足臨床階段相關里程碑事件的AAV候選藥物還包括紐福斯、信念醫藥、嘉因生物、錦籃基因、至善唯新、華毅樂健等等。
隨賽道趨勢發展， AAV基因治療賽道上邁過IND門檻的候選產品必將越來越多，國內AAV療法業內關注的焦點也因此有所改變。不管是監管機構還是研發企業，其動向均顯示， GMP級生產已成為AAV基因療法產品競爭力的核心要素之一。
工藝vs需求：GMP級轉染試劑聚焦多重優化關鍵
1、監管動向：可放大的GMP需求迅猛增長
2022年3月， SelectaBiosciences公司宣布，在經過近四個月的努力后，美國FDA于3月9日解除對其臨床試驗的控制，該公司將繼續推進其AAV基因療法SEL-302治療甲基丙二酸血癥的項目。此前，由于缺乏與候選藥物相關的化學、生產工藝和控制方面的數據， FDA在2021年11月對該公司的基因治療候選藥物SEL-302的II/III期試驗發出了一封擱置信。
【經驗分享：轉染環節對AAV基因療法GMP級生產的影響】從這一事件來看，值得注意的，監管機構對于工藝優化、質量控制等GMP級生產要素的具體驗證數據的需求并不只存在于最終申報上市的階段。因此，未來的趨勢將需要CMC更早地進入藥物研發、臨床試驗和商業化工藝優化的流程中，以助力AAV基因療法的順利轉化。
FDA對AAV生產工藝與質量控制的嚴格監管無疑提高了候選產品展開國際多中心臨床試驗時的要求。同時， NMPA對AAV基因療法的監管也在以極快的速度進行完善。
2021年6月起， “中國藥品監管科學行動計劃”的第二批重點項目將基因治療產品評價體系及方法研究位列第二，足以顯示基因治療賽道的熱門地位。 2022年后續發布的《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（試行）》、《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》更完善地覆蓋了基因治療的研發階段、臨床前研究到臨床試驗后隨訪和上市后隨訪階段。對于在國內尋求藍海突破的企業而言，這是一個不容忽視的信號。
2、轉染試劑：聚集工藝提升、試劑材料和供應鏈的多方優化需求
在這樣的監管環境下， AAV基因療法產品研發存在著快速增長的GMP級生產需求，例如GMP級的PEI轉染試劑已經成為眾多治療載體開發和臨床轉化的核心要素之一。近年來，拓展全球工廠分布的跨國巨頭藥企不斷增加，亞洲逐漸成為基因治療公司投資的新市場。因此，國內環境大力支持CDMO和原料商等供應鏈企業發展、創新和引入，旨在創造多元化的賽道競爭氛圍，促進優質產品脫穎而出。
然而，現有的常見工藝和體系面對工業化生產的需求時，在工藝提升、試劑材料選擇和供應鏈的建立等多個環節中，均依然存在不可忽視的痛點。大規模瞬時轉染過程作為目前AAV包裝系統中插入核心基因的主要方式，該環節的效率和質量是保證高產量和可靠的AAV病毒載體商業化制造過程的關鍵，也因此濃縮體現了AAV大規模商業化生產在各方向上尚待優化的問題。