EGFR突變陽性NSCLC患者術后輔助靶向治療選擇一代 or 三代 TKI？ *僅供醫學專業人士閱讀參考本

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本期要點
對于早中期NSCLC患者，外科手術切除是其首選和最主要的治療方法，也是目前臨床治愈肺癌的主要方法。
輔助EGFR-TKI治療經歷了近20年的探索，結果證實在EGFR突變人群中，輔助靶向治療的DFS結果優于輔助化療。
對于EGFR陽性NSCLC患者輔助靶向治療如何做出最優選擇，選擇一代還是三代TKI藥物成為了臨床醫生比較關心的問題。
一代與三代TKI的
輔助治療研究設計不同
【EGFR突變陽性NSCLC患者術后輔助靶向治療選擇一代 or 三代 TKI？】一代TKI
一代TKI輔助靶向治療研究1-4 ，如EVAN研究3與EVIDENCE研究4 ，這些研究多是探索Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者，研究方案均為頭對頭對比化療,用藥治療時間為2年。
三代TKI
三代TKI奧希替尼的ADAURA研究5首先是研究設計的不同，納入了IB期患者，加或不加輔助化療，用藥治療時間為3年。
ADAURA研究入組人群納入了IB期-Ⅲ期患者；輔助治療模式的不同，加或不加輔助化療，符合臨床真實世界，不強行去化療；輔助治療時長不同， ADAURA輔助治療3年，覆蓋了既往提示的化療及一代TKI的復發高峰。同樣是三代TKI阿美替尼的輔助治療研究6與ADAURA研究略有不同，納入人群不包括IB期，樣本量較ADAURA略小，這個研究也是正在進行中。

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一代與三代TKI輔助治療研究結果
無論是DFS還是OS ， ADAURA研究的主要研究終點DFS的HR達到0.17 ，大幅度降低了疾病復發和死亡風險。一代TKI從DFS上看研究達到統計學獲益，從OS上看，只有EVAN研究是獲益的，這考慮與入組人群及研究設計，手術等相關。縱觀一代EGFR-TKI輔助治療的探索，主要延長的是DFS ，而三代TKI的ADAURA研究4DFS的HR值達到0.17 ，降低了83%的疾病復發風險，并且OS的HR預測值也達到0.46 ，降低了60%的疾病死亡風險。
2021年ESMO公布了ADAURA研究的馬爾可夫預測模型7 ，用來預測ADAURA研究的OS ，盡管只是作為預測，證據強度有限，但仍可視為對最終獲益的一種預示。
馬爾可夫預測模型7在5年， 10年， 20年時間點上對OS進行了預測分析，三代TKI均顯著高于對照組，對于中位OS生存年，三代TKI組達到11.42年，較對照組增加了4.08年的生存獲益。所以，我們對三代TKI的OS獲益是非常值得期待的。

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復發模式
一代TKI
通過既往的一代TKI研究1-4 ， 11-12 ，我們發現一代TKI的復發是以CNS轉移為主，通過2021年ELCC中的真實世界研究13我們發現，一代TKI之間治療失敗原因無差異，復發模式主要以遠處復發和CNS復發為主。

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三代TKI
ADAURA研究5復發模式分析顯示：接受三代EGFR-TKI輔助治療的患者局部和遠處復發均減少；復發患者中遠處轉移發生率更低（CNS復發率更低），三代EGFR-TKI對于遠處復發，尤其是CNS復發有更好的控制效果。輔助EGFR-TKI組較安慰劑組顯著改善患者的CNSDFS ， HR0.18 ，降低CNS疾病復發或死亡風險82% 。

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小結
基于以上介紹的內容， FDA將奧希替尼批準用于輔助靶向治療8 ， NCCN也推薦奧希替尼用于輔助靶向治療9 。