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2022 ASCO GU | 前列腺癌：兩款新型AR抑制劑初露鋒芒，mCRPC治療未來可期

2022 ASCO GU | 前列腺癌：兩款新型AR抑制劑初露鋒芒，mCRPC治療未來可期
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抑制雄激素受體（AR）功能是雄激素剝奪治療（ADT）的4種主要作用機制之一 ， 也是晚期前列腺癌的主要治療策略 。 以AR為靶點的藥物研發是長期以來倍受關注的熱點 ， 也持續推動了多種藥物進入臨床應用 。 在本次ASCOGU會議上 ， ARV-110和ODM-208兩種新型AR抑制劑研究結果公布 。
首創ARV-110蛋白降解劑治療mCRPC：46%AR相關突變患者PSA下降率≥50%
背景：
ARV-110是一款首創的口服蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）蛋白降解劑 ， 可選擇性靶向AR 。 由于持續治療后腫瘤對AR依賴性降低 ， mCRPC患者的治療選擇有限 。 既往I期研究數據表明 ， 在既往多線方案經治的mCRPC患者中ARV-110顯示一定的抗腫瘤活性 ， 并在具有特定分子譜（例如ART878和H875突變）的患者中活性增強 ， 因此II期擴展研究（ARDENT）進一步探索了ARV-110在具有不同生物標志物患者中的療效 。 此次會議上報告了正在進行的I/II期研究結果 。
【2022 ASCO GU | 前列腺癌：兩款新型AR抑制劑初露鋒芒，mCRPC治療未來可期】方法：
在I期研究中 ， 既往接受過≥2種（恩扎盧胺和/或阿比特龍）治療后進展的mCRPC患者接受口服ARV-110治療（QD或BID）（3+3劑量遞增設計） 。 主要研究終點是評估ARV-110的安全性并確定Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D） 。 在II期研究中 ， 既往接受過1-2種新型激素藥物（NHA）±化療的mCRPC患者 ， 被分為3個具有不同生物標志物的亞組：（1）ART878和/或H875突變組 ， （2）ARL702H突變或AR-V7組 ， （3）野生型AR或其他AR突變組 。 另有一個與生物標志物無關的第4亞組 ， 根據既往治療史而定義 ， 包括：既往≤1線治療、只接受過1種NHA治療、未接受過化療 。 主要研究終點是評估ARV-110的抗腫瘤活性 。
結果：
截至2021年12月20日 ， 共納入195例患者（I期71例；II期124例） 。 在I期研究中 ， ARV-110的劑量范圍為35-700mgQD或210-420mgBID；基于安全性、藥代動力學和療效結果 ， 確定了420mgQD作為RP2D 。 28例ART878A/S和/或H875Y突變的患者中 ， PSA下降率≥50%（PSA50）和≥30%（PSA30）的患者分別有46%和57%（圖1） 。
2022 ASCO GU | 前列腺癌：兩款新型AR抑制劑初露鋒芒，mCRPC治療未來可期
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圖1
在7例ART878A/S和/或H875Y突變的患者中 ， 6例腫瘤縮小（其中2例觀察到部分緩解） ， 3例仍在治療中 。 在接受RP2D治療的138例患者中 ， 未發生≥4級治療相關不良事件（TRAE） 。 RP2D經治患者中最常見的TRAE是惡心（48%；3級：1%）、疲勞（36%；3級：1%）、嘔吐（26%；3級：1%）、食欲下降（25%；3級：1%）、腹瀉（20%；3級：2%）、脫發（14%；3級：0）、AST升高（12%；3級：1%）、體重下降（12%；3級：0）和貧血（11%；3級：5） 。
結論：
作為一種新型AR蛋白降解劑 ， ARV-110在NHA經治、既往多線方案經治的mCRPC患者中表現出抗腫瘤活性 ， 在ART878和/或H875突變的患者中具有最佳的PSA50緩解率 ， 這可能代表了ARV-110敏感人群 。 ARV-110在mCRPC患者中的作用仍需進一步探索 。
CYPIDES研究：ODM-208在mCRPC患者中進行首次人體試驗 ， 顯示出良好的療效
背景：
ODM-208是一種新型、口服、非甾體、選擇性CYP11A1抑制劑 ， 是類固醇生物合成的限速酶 。 ODM-208能抑制激活AR信號通路的所有類固醇激素及其前體的產生 。 本次會議上報告了其首次應用于人體的I期CYPIDES研究結果 。
方法：
ODM-208的I期劑量探索試驗采用“3+3”設計 ， 納入既往接受過≥1線AR信號通路抑制劑和≥1線紫杉烷類為基礎的化療的進展性mCRPC患者 。 ODM-208與糖皮質激素（GC）、鹽皮質激素替代療法以及ADT聯合應用 ， ODM-208給藥劑量不超過150mg/dI期研究終點包括劑量限制性毒性（DLT）、不良事件、藥代動力學、藥效學、PSA和緩解率（RECIST） ， 以及探索性遺傳分析 。