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免疫|PNAS：癌細胞竟有“金鐘罩鐵布衫”！( 二 )

穩定型蛋白外衣金鐘罩陽性T細胞免疫進行基因癌細胞腫瘤


研究者通過同樣的方法 ， 編輯PDA癌細胞中的TGM2基因 ， 缺少癌細胞中TGM2基因 ， 就無法形成CXCL12-KRT19“外衣” ， T細胞的浸潤率也隨之提高 ， 腫瘤生長速度減慢；而導入外源TGM2基因表達后 ， 則可以表達CXCL12-KRT19“外衣” ， 趕走T細胞 ， 腫瘤快速生長 。 所以 ，TGM2也是干預CXCL12-KRT19“外衣”形成的又一關鍵 。
此外 ，CXCL12-KRT19這層外衣即使在微衛星不穩定 ， 免疫原性高的情況下亦可抵抗T細胞的入侵 。
免疫|PNAS：癌細胞竟有“金鐘罩鐵布衫”！
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左：KRT19基因編輯過后 ， 腫瘤生長速度降低 ， T細胞集聚增強
右：CXCL12-KRT19這層外衣即使在微衛星不穩定 ， 免疫原性高的情況下亦可抵抗T細胞的入侵
最后研究者們檢驗了一下擁有CXCL12-KRT19“外衣”的癌細胞是否可以抵擋PD-1免疫療法的攻擊 。
他們選擇在治療難度更高 ， 但與PDA腫瘤微環境相似的肝轉移PDA腫瘤模型上進行這個實驗 。 同樣通過CRISPR手段對癌細胞的KRT19或TGM2基因進行了編輯 ，有CXCL12-KRT19“外衣”的腫瘤 ， 在注射PD-1抗體藥物后 ， 依舊我行我素 ， 而沒有“外衣”的腫瘤的擴散則受到了抑制 。 因此 ，說明CXCL12-KRT19“外衣”可直接影響殺傷性T細胞在的瘤內集聚和腫瘤對PD-1抗體藥物的敏感性 。
【免疫|PNAS：癌細胞竟有“金鐘罩鐵布衫”！】CXCL12-KRT19外衣的癌細胞可無視PD-1藥物繼續轉移擴散
總體來看 ， Fearon團隊受先前研究（癌細胞表面覆蓋有CXCR4的配體蛋白CXCL12）的啟發 ， 在眾多影響瘤內T細胞集聚的因素中 ， 找到了發揮關鍵作用的CXCL12-KRT19的纖維狀“外衣”結構 。
癌細胞的這層“金鐘罩”可抑制T細胞瘤內集聚并導致使得PD-1藥物“無效” ， 至少就本研究所涉及的三個癌種（MSS-PDA ， MSS-CRC, BC）都掌握了這個“絕技” 。 希望科學家們早日練就“絕世武功” ， 找到法門能破除腫瘤的“金鐘罩” ， 消滅“冷腫瘤” 。
免疫|PNAS：癌細胞竟有“金鐘罩鐵布衫”！
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參考文獻：
[1] Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AH. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704. doi: 10.1146 /annurev.immunol.26.021607. 090331