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病毒|戰疫過程“全覆蓋”，抗新冠病毒的單克隆中和抗體到底是何方神圣？6000字長文深度解析丨奇點深度( 三 )

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▲ 新冠病毒（圖片來源：NIAID-RML）
從去年11月開始 ， 奧密克戎（B.1.1.529或BA.1）突變株逐漸席卷全球 。 由于奧密克戎突變株刺突蛋白上出現了超過30個突變 ， 導致許多中和抗體的活性喪失或有所下降 ， 不過 sotrovimab和安巴韋單抗/羅米司韋單抗組合的中和活性均未受到顯著影響[18,19] 。
今年年初 ， 科學家在監測奧密克戎（BA.1）突變株進化情況時 ， 發現新的亞型BA.2 。 在隨后的研究中 ， 科學家發現奧密克戎BA.2比BA.1傳播性更強[20] 。 由于BA.2與BA.1在RBD上存在一定的差異[21] ， 疫苗和中和抗體的預防和治療效果受到挑戰 。
從美國國立衛生研究院（NIH）4月8日更新的新冠肺炎的治療指南來看[22] ， 對于非住院的成人患者而言 ， 中和抗體僅推薦bebtelovimab 。 因為有基礎研究證實 ， bebtelovimab對奧密克戎BA.2的中和活性不受影響[23] 。 不過 ， bebtelovimab的關鍵三期臨床數據還沒有發布 ， 因此NIH對它的推薦級別為CIII[22] 。
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▲ NIH推薦的治療方案
至于對奧密克戎BA.1保持了中和活性的sotrovimab ， 由于4月5日被美國FDA宣布停用而沒有被NIH推薦 。 從美國FDA公布的信息來看[24] ， sotrovimab之所以被停用 ， 主要是因為中和活性下降及血藥濃度不足 。
具體來說[24] ， 與野生型相比 ， sotrovimab對BA.2的EC50下降了15.7倍；還有兩項研究表明 ， sotrovimab對BA.2的EC90分別下降了48.1倍（1.476ug/ml）和25.3倍（0.68ug/ml） 。 從sotrovimab的藥代動力學數據來看 ， 在單次注射（500mg）之后 ， sotrovimab的最大血藥濃度為143ug/ml ， 不到EC90的10倍[24] 。 正是基于以上信息 ， FDA認為之前推薦劑量的sotrovimab不適用于BA.2 。
需要指出的是 ， 華盛頓大學醫學院的研究人員發表的一項研究表明 ，sotrovimab對BA.2的中和活性雖然下降了 ， 但是仍能通過Fc段與效應細胞結合而減輕BA.2對表達人ACE2易感小鼠肺部的感染[25] 。
安巴韋單抗/羅米司韋單抗組合對BA.2的中和活性也有所下降 ， 體外假病毒實驗表明 ，這一組合對BA.2的IC50為1.13ug/ml（騰盛博藥提供數據） 。 不過 ， 由于這一組合單次靜脈給藥（1000mg/1000mg）之后 ，血藥濃度可在5小時左右迅速達到峰值；即使在注射后1周時 ， 這一組合的血藥濃度也能維持在（202+154）ug/ml ， 是針對BA.2中和活性IC50的約220倍以上[26] 。 因此 ， 目前認為 這一組合對BA.2仍有治療效果 。
當然 ， 無論是bebtelovimab ， 還是sotrovimab ， 以及安巴韋單抗/羅米司韋單抗組合 ，它們對BA.2的效果究竟如何 ， 都需要進一步的臨床研究證實 。
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▲ 新冠病毒 （圖片來源：NIAID-RML）
在臨床治療中 ， 中和抗體還有幾個不可替代的優勢 。
首先 ， 被NIH推薦的小分子抗病毒藥物 Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）和Remdesivir的使用受患者的腎功能影響 ， 如果患者的腎小球濾過率（eGFR）＜30mL/min就不推薦使用或限制使用條件[22] 。 而這類患者更容易發生突破性感染并進展為重癥[27] ， 適合盡早給予單克隆中和抗體治療 。
其次 ，Paxlovid包含的利托那韋是CYP3A的強抑制劑 ， 很多常用的藥物是通過CYP3A代謝的 ， 它可能會增加這些藥物的毒性 。 此外 ， 還有一些藥物能增強CYP3A的活性 ， 這些藥物與Paxlovid聯用可能會降低奈瑪特韋的血藥濃度 。 例如臨床常用的心血管藥物如胺碘酮、氯吡格雷、利伐沙班等均與利托那韋存在相互作用 。 在最新更新的治療指南中 ， NIH也明確列出了不能與Paxlovid同時使用 ， 或需要調整劑量的藥物[22] 。 而 單克隆中和抗體也不存在這個問題 。