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病毒|戰疫過程“全覆蓋”，抗新冠病毒的單克隆中和抗體到底是何方神圣？6000字長文深度解析丨奇點深度

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說起中和抗體 ， 大家一定不陌生 。
在新冠疫情爆發之初 ， 很多科研團隊就開始在康復者血漿中尋找治療新冠的“特效藥”——中和抗體 。 時至今日 ，國內外已經有多款單克隆中和抗體獲批用于新冠肺炎的治療和預防 。
要想搞清楚單克隆中和抗體為何能成為 抗擊新冠疫情的“多面手” ， 我們還得從132年前說起 。
能抗衡難治的癌癥 ， 能應對最烈的病毒
1890年 ， 36歲的埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring） ， 在一份德文期刊上發表了一項里程碑式的研究成果[1]：對白喉產生免疫能力的動物血漿 ， 可以用來治療白喉感染 。 埃米爾·阿道夫·馮·貝林因這項工作獲得了1901年頒發的首個諾貝爾生理學或醫學獎[2] 。
也正是這個研究 ， 奠定了體液免疫研究的基礎 ， 預示著康復者血漿中存在對抗病原微生物的中和抗體 。 換句話說 ，人類對抗體的認知 ， 是從抗感染開始的 。
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▲ 諾獎官網截圖
在隨后的時間里 ，恢復期血漿治療（CPT）曾被用于治療流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、埃博拉病毒以及其他冠狀病毒的感染[3] 。 同樣的 ， 恢復期血漿也被用于新冠肺炎的治療 。
從理論上講 ， 恢復期血漿可以迅速應對新型病毒的爆發 。 不過 ， 恢復期血漿也存在一些不足 ， 例如穩定性和可及性較差 ， 缺少大型隨機對照臨床研究證明它給患者帶來的收益和風險 ， 等等[3] 。 以上的種種不足 ， 在一定程度上限制了恢復期血漿在臨床上的應用 。
好在科學一直在進步 。 在埃米爾·阿道夫·馮·貝林那篇論文發表后的85年里 ， 科學家陸續發現了產生抗體的B細胞 ， 還以原子級的分辨率搞清楚了抗體的結構 ， 讓我們對抗體的認知越來越清晰 。
到1975年 ， 讓抗體真正成為一種藥物的技術出現了 。 那一年 ，Georges K?hler和César Milstein發明了生產單克隆抗體技術[4] ， 9年之后他們也因此獲得了諾貝爾生理學或醫學獎[5] 。 這項革命性技術的誕生 ， 讓單抗類藥物成為制藥屆的新星 。
在我們最為熟知的腫瘤領域 ， 針對CD20、HER2、EGFR和PD-1/L1等靶點的 靶向治療或免疫治療抗體藥物不斷涌現 ， 它們的誕生改寫了癌癥的治療范式 。
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在抗病毒領域 ， 單抗也發揮著重要的作用 。
據統計 ， 截至2021年3月 ， 包括呼吸道合胞病毒感染和埃博拉病毒感染在內的9個傳染病領域 ， 至少有21種中和抗體進入臨床后期階段或者獲得批準上市[3] 。 其中 ，第一個獲批的抗病毒中和抗體可以追溯到1998年 ， 當時美國FDA批準了單抗隆抗體palivizumab用于預防兒童感染呼吸道合胞病毒 。
值得一提的是 ，生物安全等級為4級的烈性傳染病病毒——埃博拉病毒的首個獲批治療藥物也是中和抗體 。 2020年10月 ， 美國FDA批準了單克隆抗體組合Inmazeb（atoltivimab、maftimab和odesivimab-ebgn） ， 用于治療成人和兒童埃博拉病毒感染者[6] 。 僅僅兩個月之后 ， FDA又批準了第二個治療埃博拉病毒感染的藥物——中和抗體Ebanga（Ansuvimab-zykl）[7] 。 時至今日 ， 獲批的抗埃博拉病毒藥物仍只有這兩個中和抗體組合 ， 由此可見中和抗體在抗病毒領域的重要地位 。
單克隆中和抗體的篩選和作用機制
那抗病毒用的單克隆中和抗體究竟是如何開發出來的呢？