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病毒|戰疫過程“全覆蓋”，抗新冠病毒的單克隆中和抗體到底是何方神圣？6000字長文深度解析丨奇點深度( 四 )

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第三 ， 在目前獲批的抗病毒藥物之中 ， 無論是小分子還是中和抗體 ，安巴韋單抗/羅米司韋單抗的治療時間窗口（出現癥狀10天）都是最長的[9,10,12,15,22] 。 這也意味著這個組合能讓更多患者獲益 。 最后 ， 長半衰期的中和抗體能有效維持血藥濃度 ， 給患者提供長期保護 。 這個問題 ， 我們在下一部分展開講 。
預防感染新冠 ， 中和抗體是疫苗的有力補充
中和抗體的另一個重要作用是預防新冠感染 。
雖然公共衛生措施和疫苗是預防新冠的重要手段 ， 但是二者均有不足之處 。 拿接種疫苗來講 ， 它面臨的第一個問題是 衰老、免疫功能低下、基礎疾病多和病毒的變異等會影響疫苗的有效性[28,29]；第二個問題是 疫苗的保護效力也會隨接種時間延長而下降[30] 。 因此在二者之外 ， 需要一個有效的預防手段 ， 彌補二者的不足 。
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▲ 不同人群峰值和試驗結束時的抗體滴度比較[29]
臨床研究數據證明 ，長半衰期的中和抗體是一種重要的長期被動免疫工具 。
例如 ， 中和抗體組合casirivimab/imdevimab在新冠感染者家庭成員中開展的暴露后預防3期臨床試驗結果顯示 ， 皮下注射單劑量能將有癥狀新冠感染的風險降低81%[31]；而長效中和抗體組合tixagevimab/cilgavimab的暴露前預防3期臨床研究數據表明 ， 中位隨訪83天 ， 與安慰劑相比 ， 這一組合可將出現癥狀的新冠感染風險降低77%[32] 。
目前以上兩種預防措施分別獲得FDA的暴露后預防[33]和暴露前預防[34]緊急使用授權 。 此外 ， bamlanivimab/etesevimab組合[35]也獲得了FDA的暴露后預防緊急使用授權 。
從FDA指定的tixagevimab/cilgavimab適用人群來看[36] ，由于醫療原因而導致免疫中度至重度受損 ， 或因接受免疫抑制藥物或治療而無法對新冠疫苗產生足夠免疫反應的人 ， 以及由于對新冠疫苗和/或新冠疫苗成分有嚴重不良反應（如嚴重過敏反應）史 ， 而不建議接種任何已批準或授權新冠疫苗的人 ， 能從中和抗體的預防性功能中獲益 。
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▲ 新冠病毒（圖片來源：NIAID-RML）
不過 ， 在奧密克戎BA.2突變株成為主要流行株之后 ，僅有長效中和抗體組合tixagevimab/cilgavimab仍被FDA推薦用于新冠肺炎的暴露前預防 。
從FDA公布的說明書來看 ， 與野生型參考毒株相比 ， tixagevimab/cilgavimab（150mg/150mg）對BA.1的半最大效應濃度（EC50）下降了12-30倍 ， 因此FDA根據I期藥代動力學研究 ， 將tixagevimab/cilgavimab的給藥劑量提高一倍（300mg/300mg）；這一組合對BA.2的半最大效應濃度（EC50）下降5.2倍 ， 仍保持對BA.2的有效性 ， 目前FDA建議的tixagevimab/cilgavimab用量仍是300mg/300mg[37] 。
值得一提的是 ，中和抗體組合tixagevimab/cilgavimab之所以能提供長久的保護 ， 是因為tixagevimab/cilgavimab的Fc段經過了YTE改造 ， 半衰期提升到80天以上[38] 。 我國獲批的 安巴韋單抗/羅米司韋單抗的Fc段也同樣經過了YTE改造 ， 大幅提升了半衰期[26] ， 使這個組合也具備了提供長期保護的潛力 。
以上的內容表明 ，新冠中和抗體是新冠疫苗的有力補充 ， 可以有效保護不能接種疫苗或疫苗效果欠佳的人群 。 而對于已經感染的高風險人群 ， 應用后亦有潛力提供長期保護 ， 避免再次感染 。
總的來說 ， 抗體作為一種藥物在臨床上使用已經非常廣泛 ， 單克隆抗體類藥物的誕生改寫了包括癌癥在內的多種疾病的治療范式 ， 讓很多患者獲得了新生 。