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治療|免疫檢查點抑制劑的長期影響

治療垂體炎患者甲狀腺irAE事件毒性抑制劑垂體免疫影響檢查點

免疫檢查點抑制劑 (ICI) 的發展 ， 使更多的腫瘤患者有可能長期生存 ， 因此 ， 了解 ICI 治療的長期影響變得越來越重要 。 越來越多的證據表明 ， ICI的持續性毒性雖然通常是低級別的 ， 但這些慢性后遺癥會影響內分泌、風濕、肺、神經和其他器官系統 ， 且大多延遲發生 。
近日 ， Johnson等在《自然·臨床腫瘤學》上發表了一篇綜述 ， 題為《免疫檢查點抑制劑：毒性的長期影響》 ， 為我們闡釋了這個問題 。
慢性免疫相關不良事件（irAE）
大多數慢性irAE發生在治療的前三個月 ， 但也可以發生在治療的任何時間 ， 甚至停止治療后的幾個月 。 因此 ， 應該加強對治療過程和治療后的隨訪監測 。
在一個包含118名患者的研究中 ， 74%的患者 irAE 發作時接受抗PD-1 抗體治療 ， 12%的患者在過去3個月內停藥 ， 14%的患者停藥時間超過 3個月 。 大約有58%的延遲事件患者之前已經報告了急性irAE ， 并且有86%的延遲irAE通常發生在不同的器官部位 。 最常見的延遲irAE 是結腸炎、皮疹和肺炎 。
內分泌疾病
內分泌疾病是最常見的慢性irAE之一 ， 大概在10-40%的患者身上發生 。 包括甲狀腺功能減退癥、垂體炎和1型糖尿病 。
甲狀腺功能減退癥：在甲狀腺功能減退之前， 大約一半的患者患有破壞性甲狀腺炎 ， 導致甲狀腺激素分泌過多（甲狀腺毒癥） ， 這通常是無癥狀的 。 開始治療后 ， 甲狀腺功能減退癥可隨時出現 ， 中位發病時間約為第6周 ， 并且一旦出現即往往是終身的疾病 。
垂體炎：垂體炎在接受伊匹木單抗治療的患者中更為常見 ， 中位發病時間約為第9-12周 。 垂體炎的發生可能與CTLA-4在垂體激素分泌細胞上的表達有關 ， 導致抗體和補體結合 ， 從而破壞了垂體 。 炎癥癥狀通常是短暫的 ， 但垂體功能減退則通常是永久性的 。
1型糖尿?。篒CI誘發的1型糖尿病發生在<1%的接受治療的患者中 ， 幾乎只見于接受抗PD-1-PD-L1抗體的患者 ， 可能表現為糖尿病酮癥酸中毒 ， 通常需要終生補充胰島素 。
應對：內分泌毒性發生后 ， 無需立即停用免疫檢查點抑制劑治療 ， 也不需要使用大劑量激素 。 治療上主要以替代治療為主 ， 如甲減需要長期口服甲狀腺素 。
自身免疫性肺炎
免疫相關的肺炎也是常見的慢性irAE之一 ， 多發生于老年患者或肺部感染患者 ， 需要及時就診 。 使用免疫檢查點抑制劑治療（如PD-1）之后 ， 要注意有沒有咳嗽、胸悶、氣促等癥狀 ， 及時告知主管醫生 。
免疫檢查抑制劑引起的自身免疫性肺炎 ， 早期發現可以使用激素治療 ， 并得到很好的緩解 。 如果任由病情發展 ， 變成重癥肺炎 ， 會增加治療的難度 ， 且有肺功能損傷的危險 ， 嚴重的甚至可以導致死亡 。
密切隨訪和關注
其它器官也有發生慢性irAE的可能 ， 包括關節炎、結腸炎、心肌炎、急性血管炎、皮疹、神經毒性和血液學毒性等 。 雖然致死性不良事件非常少見 ， 但是仍然不容忽視 。 此外 ， 免疫反應的過程是一環扣一環的整體事件 ， 免疫治療可能對免疫的其它過程產生影響或相互作用 ， 引起其它疾病癥狀 。 因此 ， 無論在治療過程中 ， 還是治療后 ， 都應該密切隨訪和關注 。 只有監測并控制好相關的不良事件 ， 才能使免疫治療發揮持久的療效 。
參考文獻：
【治療|免疫檢查點抑制劑的長期影響】Douglas B. Johnson, et al. Immune-checkpoint inhibitors long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022;26:1-14.