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為了活命，腫瘤什么都吃！《科學》又發現癌細胞“絕地求生”招數

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▎藥明康德內容團隊編輯
在我們眼中 ， 腫瘤的瘋狂生長必定需要大量能量供給 ， 而效率最高的能量來源應該就是葡萄糖 。
這一想法也是很多年來腫瘤代謝領域的主流觀點 ， 即腫瘤的快速生長是癌細胞瘋狂進行葡萄糖代謝的結果 。
不過 ， 近些年來的一些研究卻觀察到 ， 腫瘤可能并不是葡萄糖的最大消耗者 。 去年《自然》的一篇論文指出 ， 相比癌細胞 ， 其實腫瘤微環境中的巨噬細胞才是葡萄糖消耗大戶 。
相反 ， 腫瘤可能會選擇谷氨酰胺和脂肪酸當作主要的營養物質來源 。 這也讓人不禁開始思考腫瘤對營養的要求可能并沒有那么挑剔 ， 而是來者不拒 。
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圖片來源：123RF
比如最近以色列的科學家就發現 ， 膠質母細胞瘤就可以借助星形膠質細胞獲取膽固醇 ， 以此來獲得生長需求 。 其實對于一些在營養物質含量較低環境中的腫瘤 ， 這種情形可能并不少見 。
【為了活命，腫瘤什么都吃！《科學》又發現癌細胞“絕地求生”招數】據《科學》的一項最新研究 ， 很多腫瘤生長的地方營養匱乏 ， 在沒有可靠葡萄糖來源的情況下 ， 腫瘤會選擇將蛋白質和分解的氨基酸當作后備的能量來源 。 尤其當腫瘤組織中的血液供應有限 ， 腫瘤為了存活會改變自己的代謝活動 ， 轉而尋找氨基酸先保命 。
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德國國家癌癥研究中心的WilhelmPalm博士一直在分析氨基酸在腫瘤發展中的作用 ， 其實在營養豐富的情況下 ， 哺乳動物細胞就會通過細胞質膜轉運氨基酸來滿足代謝需求 。
如果細胞周圍大多數是蛋白質 ， 它們則會借助巨胞飲和溶酶體分解過程在內部分解蛋白 ， 獲取氨基酸 。
Palm博士發現 ， 癌細胞好像也是這么做的 。 因為根據實驗數據 ， 癌細胞中與巨胞飲、非選擇性內吞、溶酶體分解代謝相關的信號通路都會上調 。 這也暗示 ， 癌細胞其實也具有正常細胞的這套本領 ， 并且會幫助它們在缺乏營養的環境中挺過難關 。
新研究中 ， Palm博士和同事選取了在營養缺乏條件下生存的胰腺癌細胞系 ， 然后開始控制它們的營養供給 。 與此同時 ， 他們借助CRISPR/Cas9在不同的細胞中關閉特定的基因表達 ， 以此來尋找在營養供給中很關鍵的基因 。
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▲氨基酸和蛋白質進入細胞內部參與代謝的過程（圖片來源：參考資料[1]）
在候選者中 ， 作者發現有一個之前從未識別的基因出現了 ， 研究者稱其為LYSET基因 ， 代表溶酶體酶運輸因子 。 根據他們的觀察 ， 當癌細胞依賴細胞外的蛋白質為食時 ， LYSET基因對癌細胞生存是絕對必需的 。
LYSET對溶酶體的功能至關重要 ， 它主要充當著甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）信號通路的核心成分 ， 失去了LYSET ， 溶酶體中的消化酶就無法得到補充 。
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▲癌細胞（藍色）正在攝取蛋白質（綠色）（圖片來源：參考資料[2] ， credit:W.Palm/DKFZ）
這樣的后果對癌細胞生存是具有嚴重打擊的 ， 這意味著它們無法再借助溶酶體來獲取氨基酸 ， 在營養缺乏的條件下癌細胞只能活活餓死 。
細胞實驗中 ， 缺乏LYSET的胰腺癌細胞基本都沒有辦法存活 。 而作者同樣在免疫缺陷小鼠的皮下注射了癌細胞 ， 結果可以看到 ， LYSET缺陷的癌細胞基本無法在小鼠皮下形成腫瘤 ， 而對照組未經修飾的癌細胞則會顯著成瘤 。