皮膚細胞成功轉化為神經元！這對神經元喪失的帕金森病患者意味著什么？( 二 ) _健康小知識

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與來自健康皮膚供體的老年DA神經元相比，來自PD患者的神經元具有PD特異性細胞缺陷
與健康供體相比，不同患者來源的iN中應激誘導的自噬發生了變化。研究發現通過抑制自噬體與溶酶體的融合來阻斷自噬通量會導致pSer129αSYN在PD-iNs和PD-iDANs中積累。這些自噬-溶酶體功能的損害可能反映了PD患者群體中與溶酶體貯積癥相關的基因變異存在的重要影響。最近的一項研究報告表明PD患者隊列中超過一半的病例在溶酶體貯積癥基因中含有一個或多個假定的破壞性變體，反映了這些變體可能以多重組合方式相互作用，以降解溶酶體。未來使用來自具有強遺傳形式PD患者細胞系的研究，也將有助于了解在特發性PD細胞系中發現的表型，以及它們如何與家族性PD中不同的破壞途徑相關。

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圖3從健康供體和特發性PD患者的iPSC生成iDAN（圖源：[1]）
此項研究發現了一種特發性PD細胞模型，該模型使用REST敲低方法來實現aHDF中的神經元基因轉錄。這種新的直接重編程方法提高了iDAN在直接轉換過程中的效率、亞型識別和功能成熟，從而可以在疾病建模、藥物篩選和其他生物醫學應用的規模上進行研究。與iPSC建模相比，該模型的勞動強度和成本效益要低得多，能夠同時比較來自18名不同的特發性PD患者的iN 。此外，它可在25天后仍保持供體的年齡特異性并反映病理變化。
雖然很難在根據發育原理形成的干細胞衍生神經元和直接轉化的神經元之間進行精確的比較，但這兩種模型系統都有各自的優點。供體細胞的老化特征在直接轉化過程中保持不變，因為有絲分裂后的神經元是在沒有增殖中間產物的情況下形成的。研究數據反映從成人皮膚成纖維細胞中生成的功能性神經元具有年齡特異性，從而能夠對帕金森病的年齡相關方面進行建模。因此，未來使用這種細胞模型的研究將有助于深入了解帕金森病與年齡相關的病理學以及疾病亞型和可變進展的細胞基礎，從而使我們能夠更好地開發和評估新的治療干預措施。

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圖4JanelleDrouin-Ouellet（圖源：蒙特利爾大學官網）
文章作者JanelleDrouin-Ouellet（圖4）表示：“我的工作旨在設計一種對患者細胞進行直接細胞重編程的模型，以研究帕金森病的神經炎癥成分，并最終確定新的藥理學靶點。為此，樣本將被重新編程為腦免疫細胞（或小膠質細胞），以了解它們如何隨著疾病演變以及它們在神經元死亡中發揮什么作用。使用皮膚細胞的優勢在于它們易于獲取并且可以繁殖，這使我們能夠建立與患者大腦具有相同遺傳物質的細胞庫。通過細胞重編程，可以獲得顯示出疾病跡象并保持供體年齡相關細胞特征的細胞。在超過90%的病例中，我們不知道患上帕金森病的原因，并且考慮到疾病原因或形式的潛在異質性，病人對藥物的反應也將是異質的。我的目標是創建具有相同分子表達譜的人群亞群。在短期內，重編程模型的使用將有可能在進行臨床研究和驗證患者對治療的反應之前改進患者的選擇。有朝一日，可以從簡單的皮膚或尿液樣本中研究神經元對治療的反應，并為每位患者找到最佳治療方案。 ”
撰文|文競擇
排版|風立宵
參考資料：
[1]JanelleDrouin-Ouellet,EmilieM.Legault,FredrikNilsson,etal.Age-relatedpathologicalimpairmentsindirectlyreprogrammeddopaminergicneuronsderivedfrompatientswithidiopathicParkinson’sdisease.StemcellReports,2022Sep22;DOI:https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.08.010