皮膚細胞成功轉化為神經元！這對神經元喪失的帕金森病患者意味著什么？ _健康小知識

導語：中國65歲以上的老年人帕金森病患病率為1.7% ，中國的帕金森病病人數量或超300萬。隨著人口老齡化加劇，中國可能成為帕金森病人口的世界第一大國。在醫學研究方面，由于缺乏帕金森病研究的模型系統，尚不清楚帕金森病的發生和發展，也沒有治愈的方法。因此，盡快建立研究模型，對帕金森病的研究至關重要。
帕金森病（Parkinson'sdisease ， PD）是一種神經退行性疾病，在中腦多巴胺能（Dopaminergicneurons ， DA）神經元內有一個主要病理改變，涉及錯誤折疊的α-突觸核蛋白（Alpha-synuclei ， αSYN）的聚集。由于缺乏適當的模型系統特別是能捕捉到年齡要素的模型系統，醫學對PD發病機制的理解不足，目前尚不清楚PD的發生和發展，也沒有治愈的方法。
【皮膚細胞成功轉化為神經元！這對神經元喪失的帕金森病患者意味著什么？】大多數PD病例具有特發性，加上發病年齡較晚，為設計和解釋特發性PD模型帶來了嚴峻挑戰，使PD的病理生理學研究復雜化。誘導多能干細胞（Inducedpluripotentstemcells ， iPSC）幾乎可以分化為所有類型的人體細胞，因此iPSC也被用于研究帕金森病。 iPSC可在重編程的過程中從患者皮膚產生胚胎樣細胞，為實驗室疾病建模開辟了新途徑。然而，這種技術的一個缺點是，供體的年齡特異性細胞特征在重新編程過程中會被刪除，因此由iPSC制成的細胞通常類似于人類胚胎或胎兒中的細胞，而不是成人或老年人個體中的細胞。然而，像PD這樣的神經退行性疾病主要影響老年人，因此難以用iPSC衍生的神經元進行建模，因為這些神經元缺乏許多老年神經元的定義特征如：與年齡相關的表觀遺傳時鐘、轉錄組和microRNA、活性氧水平、DNA損傷和端粒長度以及代謝譜和線粒體缺陷。為了解決這個問題，科學家們一直在進行探索。
2022年9月22日，加拿大蒙特利爾大學、英國劍橋大學和瑞典隆德大學研究團隊在StemcellReports發表題為“Age-relatedpathologicalimpairmentsindirectlyreprogrammeddopaminergicneuronsderivedfrompatientswithidiopathicParkinson’sdisease”的研究成果（圖1）[1] 。研究結果表明從成人皮膚成纖維細胞中可生成功能性神經元，這些神經元保留了年齡特異性，并可用作細胞模型來研究與PD相關的病理學。

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圖1研究成果（圖源：[1]）
保留神經元老化特征的一種方法是直接從患者的皮膚中制造神經元，而不需要iPSC中間體。在此項研究中，研究人員通過將神經誘導基因的特定組合引入成人皮膚成纖維細胞（adulthumandermalfibroblasts ， aHDF），成功地將PD患者的皮膚細胞轉化為誘導神經元（inducedneurons ， iN）--在PD中逐漸喪失的DA神經元（圖2）。

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圖2圖形概要（圖源：[1]）
結果發現：
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與從iPSC生成的細胞相比，直接從皮膚細胞生成DA神經元的過程保留了供體年齡的老化遺傳、表觀遺傳和代謝特征
當檢測不到與疾病相關損傷的親代aHDF被重編程并轉化為DA神經元時，無法在生成的DA神經元中檢測到損傷。這表明， aHDF的直接轉化在保持供體年齡相關方面，提供了一個基于細胞的特發性PD模型；此外，細胞模型顯示來自不同患者的iN受損程度不同：損傷程度在一定程度上與供體年齡、PD發病年齡和MAPT（Microtubule-associatedproteintau）單倍型相關。這種年齡和遺傳變異對疾病病理學的影響以前沒有在細胞模型中得到反應，這表明直接轉化為iDAN可用于遲發性神經退行性疾病的鑒別診斷、藥物篩選和疾病建模，同時還可以捕捉異質性臨床上明顯的疾病。