乙肝歐肝會更新過半與簡評直接或間接影響cccDNA機制 _健康小知識

2022年歐肝會（EASL2022）落下帷幕不久，我們除關注一些可顯著降低乙肝表面抗原水平的在研乙肝新藥進展外，還更關心是否有直接或間接可以影響乙肝病毒復制模板，俗稱共價閉合環狀DNA（cccDNA）的候選藥物。接下來，我們就要從乙肝病毒的生命周期說起。

文章圖片
乙肝歐肝會更新過半，簡評cccDNA ，基因組編輯尚處發現或臨床前
【乙肝歐肝會更新過半與簡評直接或間接影響cccDNA機制】乙肝病毒生命周期，目前已被科學家探索到的有，結合以及附著、滲透或進入步驟、生物合成、病毒核衣殼組裝和分泌，進而正在開發病毒進入抑制劑，又可以細分為病毒結合受體NTCP和HSPG；cccDNA抑制劑，以阻止cccDNA產生；表觀藥物，以抑制乙肝病毒RNA合成；內質網抑制劑，以阻止乙肝病毒衣殼組裝；分泌蛋白抑制劑，以阻止乙肝病毒粒子分泌等。
硝唑尼特(NTZ)是一種潛在cccDNA抑制劑，在本屆歐肝會上，其2期臨床開發未達到主要和次要終點而提前終止。目前，功能性治愈HBV的研究重心，基本都放在讓乙肝表面抗原持久丟失方向，以進一步證明相關新機制候選藥物的開發前景。
要損傷到cccDNA ，以治愈HBV是最理想的HBV藥研目標，但想一步到位研究出此類新藥相當困難。以目前科學水平，可以直接消除cccDNA的潛在方法是cccDNA基因組編輯法，這類靶點開發的化合物，尚處在發現或臨床前階段，主要面臨的技術路徑問題是交付和脫靶效應；

文章圖片
從抑制cccDNA合成或調節方向，宿主依賴性cccDNA因子是潛在靶點，這類靶點的化合物也處在發現或臨床前，主要面臨的問題是不良反應；以HBc的降解抑制cccDNA的擴增與合成，并在cccDNA本身的結構中發揮作用為方向， HBV衣殼組裝調節劑（CAMs）是潛在靶點，相關化合物也有許多在2022年歐肝會上發表最新的研究進展，這類候選藥物已有許多處在臨床開發階段，主要面臨的問題是還不了解它們的長期反應。
從cccDNA抗病毒破壞的免疫反應變化方向，免疫介導的聚乙二醇化干擾素-α是潛在靶點，并且很早已獲得全球認可，但這類候選藥物最常見問題是所帶來的不良反應；從針對cccDNA轉錄的抑制方向，染色質修飾劑是潛在靶點，目前，基于這類靶點的候選藥物有在臨床前或臨床開發中，它們主要面臨的問題是， cccDNA的特異性、帶來的不良反應和潛在長期有效性。
目前，常規的乙肝創新藥開發，無非是兩條主要路徑，分別為靶向免疫系統和直接作用乙肝病毒生命周期其他步驟。從幾年歐洲肝臟學術年會可見，科學家已經越來越多地將新型靶向免疫療法聯合新型直接抗病毒療法來實現功能性治愈HBV 。

文章圖片
小番健康結語：通過簡單介紹，再回顧本屆歐肝會上已發表的慢乙肝新藥最新進展，我們比較熟悉可以影響cccDNA的靶點，應當是衣殼組裝調節劑（衣殼抑制劑）。干擾素也是一個可以影響cccDNA的方向，但所帶來的不良反應可見，未來開發前景，應當是開發出耐受性更佳的干擾素。
cccDNA基因組編輯，沒有出現在本屆肝臟年會上，相關化合物僅在發現或臨床前研究中。目前，對HBV衣殼組裝調節劑的長期反應尚未可知，相關候選藥物也在臨床前、人體1期、2期和3期積極進行臨床研究中以評價有效性和安全性。
通過對HBV生命周期和新穎作用機制介紹，我們大致可以了解在本屆歐肝學術年會上，哪些候選藥物具有影響cccDNA的潛力，開發出靶向并清除cccDNA已有哪些技術路徑，處于什么階段以及所面臨的問題。