又看清一個！《自然》：中國科學家揭秘自身免疫性甲亢甲減的分子機制( 二 ) _健康小知識

通過結構分析，研究人員首次確定了激素TSH與TSHR特異性識別的關鍵氨基酸殘基，再次證實了TSH激活TSHR仍遵循“pushandpull”激活模型，即糖蛋白激素激活受體均遵循“pushandpull”這一保守的激活機制。與此同時，研究人員還從結構比較發現，抗體激活受體只存在“push”這一種作用方式。
最后，研究人員也分析了小分子激動劑ML-109與受體TSHR相互作用的分子細節，并通過進一步的突變實驗確定了決定ML-109特異性識別并激活TSHR而不激活LHCGR的關鍵氨基酸殘基。

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▲TSH、M22以及K1-70與TSHR和Gs蛋白的復合物結構比較
本研究系統性地研究了TSHR與內源性激素TSH和小分子激動劑ML-109的結構，首次揭示了激素TSH和別構激動劑ML-109誘導受體激活的機制；通過解析激活型抗體M22和抑制型抗體K1-70與TSHR的結構，揭示了TSHR如何被自身免疫性抗體激活或抑制的結構基礎，從而為針對TSHR功能異常從而引發的自身免疫性疾病的抗體藥物和小分子藥物發現提供了更加清晰地模板和思路。